Conception, synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs de kinésine et kinases
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Our investigations aimed at the chemical preparation and biological evaluation of new molecules that can be used in two distinct pharmaceutical fields. In the context of new biological targets discovery for anticancer therapy, kinesins have been identified and have led to the clinical development of several molecules (Eg5 inhibitors predominantly). At the Institute, we have identified, in collaboration with F. Kozielski and his team, the first inhibitor of the cytokinetic kinesin RabK6. As no three-dimensional resolution of the protein RabK6 was available, we have developed several generations of analogues by considering each fragment of the original molecule one by one, and by enhancing the chemistry variety in order to draw an increasingly specialized structure-activity relationship. Within the framework of the Alzheimer’s disease battle, a lot of efforts is made to find inhibitors of CNS-expressed kinases responsible of the Tau protein hyperphosphorylation. By analogy with a natural molecule, we have found that several photochemically-synthesized kinesin-targeted molecules furnished very active and selective kinase inhibition (work carried out in collaboration with L. Meijer and his team).
Abstract FR:
Nos investigations scientifiques ont eu pour objectifs la conception et l’évaluation biologique de nouvelles molécules dont l’utilisation à des fins thérapeutiques recouvre deux domaines d’application médico-pharmaceutique distincts. Dans un contexte de recherche de nouvelles cibles biologiques pour les thérapies anti cancéreuses, les kinésines se sont avérées des cibles pertinentes et leur inhibition a conduit au développement clinique de plusieurs molécules (des inhibiteurs d’Eg5 principalement). En collaboration avec F. Kozielski et son équipe, nous avons identifié, à l’institut, le premier inhibiteur de la kinésine cytokinétique RabK6. Le manque d’informations sur la structure cristalline de la protéine RabK6 nous a conduit à développer différentes approches synthétiques et plusieurs générations d’analogues en considérant un à un les différents pôles de la molécule et en établissant progressivement des relations structure-activité de plus en plus abouties. Dans le cadre de la lutte contre la maladie d’Alzheimer, l’inhibition des kinases responsables de l’hyperphosphorylation de la protéine Tau au niveau du SNC apparaît être un axe thérapeutique majeur. Par analogie avec une molécule naturelle, nous avons caractérisé les propriétés inhibitrices vis à vis de plusieurs kinases de diverses molécules issues de la cyclisation photochimique des composés synthétisés auparavant, potentiels inhibiteurs de la kinésine RabK6 (travaux de recherche entrepris en collaboration avec L. Meijer et son équipe).