thesis

Synthèse de nouveaux ligands du récepteur sensible au calcium : développement et application des couplages de Suzuki-Miyaura "one-pot" simultanés à la synthèse d'alcaloïdes pyrroliques

Defense date:

Jan. 1, 2009

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Institution:

Paris 11

Disciplines:

Chemistry

Authors:

Directors:

Abstract EN:

This manuscript describes the synthesis of new ligands for the calcium sensing receptor, the development of a simultaneous «one-pot» double Suzuki-Miyaura coupling methodology and its application to the synthesis of non­symmetrical pyrrole alkaloids. Calindol, a calcimimetic previously discovered in the laboratory, shows an in vitro activity similar to Cinacalcet, used clinically for the treatment of hyperparathyroidism, but poor bioavailability. Thus, a study of the structure-activity relationships of this compound was first realized allowing us to discover new ligands up to seven times more potent than Calindol in vitro. Ln vivo tests are in progress. A strategy based on the rigidification of Calindol by the introduction of a pyrrolidine ring was then explored but without success. Ln contras t, the introduction of a pyrrole ring was successful and led to the development of a new calcilytic family. Secondly, a controlled mono Suzuki-Miyaura cross-coupling was developed on symmetrical dibromopyrrole to give access to non-symmetrical 2,5-diarylpyrroles in two steps. The methodology was extended to an unprecedented simultaneous «one-pot » procedure which allowed us to obtain the same compounds in one step with high yields. Other symmetrical dibromoheterocycles and aIso 1 ,n-dihalobenzenes were engaged with success in this procedure. Lts application to the synthesis of non-symmetrical analogues of pyrrole alkaloids was then investigated. Five new compounds, derivatives of storniamide A, lamellarine 0 and lukianol A, were easily synthesized by this convergent and efficient strategy.

Abstract FR:

Les travaux décrits dans cette thèse sont consacrés à la synthèse de nouveaux ligands du Récepteur Sensible au Calcium et au développement d'un double couplage de Suzuki-M iyaura «one-pot » simultané appliqué à la synthèse d’analogues non symétriques d'alcaloïdes pyrroliques. Le Calindol, calcimimétique synthétisé précédemment au laboratoire, présente une activité in vitro comparable à celle du Cinacalcet mais une faible biodisponibilité in vivo. Ainsi, dans la première partie de cet exposé, une étude des relations structure-activité sur le Calindol a été réalisée et a conduit à la découverte de composés jusqu’à sept fois plus actif in vitro. Les tests in vivo sont en cours. Puis des essais de rigidification de la structure du Calindol par introduction d'un noyau pyrrolidine ont été menés mais sans succès. L’introduction d’un noyau pyrrole a quant à lui permis de découvrir une nouvelle famille de calcilytiques potentiels. La deuxième partie de cette thèse concerne le développement d’un monocouplage de Suzuki-Miyaura contrôlé sur un pyrrole dibromé symétrique permettant de générer des pyrroles-2,5-diarylés non-symétriques en deux étapes. L'extension de ce procédé à une innovante version «one-pot » simultanée a permis d'obtenir ces mêmes produits en une seule étape avec de bons rendements. Cette méthodologie a été appliquée à divers hétérocycles et à des 1,n­dihalobenzènes puis a été valorisée dans la synthèse d'analogues non symétriques d'alcaloïdes pyrroliques. Cinq nouvelles molécules dérivées de la storniamide A, de la lamellarine 0 et du lukianol A ont été synthétisées de manière efficace par cette méthode.