Conception d'agents antipaludiques autour du motif γ-hydroxy-γ-lactame : synthèses et évaluation biologique
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The search for new molecules for the treatment of malaria is still one of important reserch fields. The emergence of resistance to different first-generation antimalarial agents (chloroquine, quinine, mefloquine) is a serious problem in endemic areas requiring sustained effort to be able to offer new treatments in combination with artemisinin derivatives. This project is part of this effort with concern as to propose a new family of molecules which are easy access, low cost and if possible with a novel mechanism of action. We are particularly interested in type derivatives γ-hydroxy-γ-lactam because this pattern is only very little attention in the design of antiparasitic agents that present in a number of naturally occurring molecules and also offers the possibility of a number of structural variations. The synthesis of this type of structures using commercially available tetronic acid initially starts to access to unsaturated γ-lactones (γ-ylidenetetronates) in 3-4 steps, many structure analogues have been proposed from an alkylation or benzylation sequence, aldol and dehydration. The halogenations on such structures then allows access for various palladium-catalyzed coupling (Sonogashira, Stille and Suzuki-Miyaura) with a wide variety of compounds, also an opening to the tetronic acid derivatives having a 1,2,3-triazole moiety from copper catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition is shown. Different unsaturated γ-lactones in tetronic series are then reacted with different amines in order to build γ- hydroxy-γ-lactam ring; amines are either derivatives of 7-chloro-4-amino quinoline, aliphatic, allyl, propargyl, benzyl amines, which are usually commercially available. A family with an enaminone with trifluoromethyl moiety were also synthesized for the reason of these can provide additional diversity and the possibility of accessing metal complexes. Amines with the ferrocene moiety ere also used for the lactamization. Thus, more than 80 molecules have been obtained and in vitro activities of two strains of P. falciparum (3D7 and W2) have revealed that molecules with 7-chloro-4-aminoquinoline pattern were generally as active as chloroquine, even more active (IC50 around 20 nM) with better resistance index (1.0-3.5), showed no cytotoxicity (HUVEC) up to 50 μM and showed stability at pH 5.2 and 7.4 for 48 hours. The molecules do not have chloroquine moiety showed less activity than chloroquine with the best IC50 around 10-50 μM, the γ-hydroxy-γ-lactam-enaminones with a redox motif and γ-hydroxy-γ- lactam having ferrocene moiety are the most active seed molecules with IC50 around 50 to 600 nM. They are also non-cytotoxic up to 50 μM. The mechanism of action of seeds is not yet known, nor in vivo efficacy in a mouse model
Abstract FR:
La recherche de nouvelles molécules pour le traitement du paludisme est un domaine de recherche toujours d'actualité. L'émergence de résistance aux différents agents antipaludiques de première génération (chloroquine, quinine, mefloquine) est un grave problème dans les zones endémiques nécessitant un effort soutenu pour pouvoir proposer un nouveau traitement en combinaison avec des dérivés de l'artemisinine. Le présent projet s'inscrit dans cet effort avec comme souci de proposer une nouvelle famille de molécules simple d'accès, à faible coût et si possible avec un mécanisme d'action original. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à des dérivés de type γ-hydroxy-γ-lactame car ce motif n'est que très peu étudié dans la conception d'agents antiparasitaires bien que présent dans un certain nombre de molécules d'origine naturelle et il offre également la possibilité d'un certain nombre de variations structurales. La synthèse de ce type de structures utilise l'acide tétronique comme réactif de départ commercial, permettant dans un premier temps d'accéder en 3-4 étapes à des γ-lactones insaturées en série tétronique; de nombreuses modifications chimiques autour de ce motif ont été proposées à partir d'une séquence alkylation ou benzylation, aldolisation, et déshydratation. L'introduction de motifs halogénés sur ce type de structures permet ensuite d'accéder, après différents couplages catalysées au palladium (Sonogashira, Stille et Suzuki-Miyaura) à une grande diversité de composés ; également une ouverture vers des dérivés d'acides tétroniques possédant un motif 1,2,3-triazole à partir d'une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre est présentée. Les différentes γ-lactones insaturées en série tétronique sont ensuite mises en réaction en présence de différentes amines afin de construire le cycle γ-hydroxy-γ-lactame ; les amines sont soient des dérivés de la 7-chloro-4-amino quinoléine ou des amines aliphatiques, allyliques, propargyliques, benzyliques le plus souvent commerciales. Une famille possédant un motif énaminone trifluorométhylée a également été synthétisée car ce motif peut apporter une diversité supplémentaire et la possibilité d'accéder à des complexes métalliques. Des amines portant le motif ferrocène ont été également utilisées. Plus de 80 molécules ont pu être ainsi obtenues et les activités in vitro sur deux souches de P.falciparum (3D7 et W2) ont révélées que les molécules possédant le motif 7-chloro-4-aminoquinoléine étaient en général aussi actives que la chloroquine, voire même plus actives (CI50 proches de 20 nM) avec des indexes de résistance de l'ordre de 1.0-3.5, ne présentaient pas de cytotoxicité (HUVEC) jusqu'à 50 μM et présentaient une stabilité à pH 5.2 et 7.4 pendant 48 heures. Les molécules ne possédant pas le motif présent dans la chloroquine ont démontré des activités plus élevées que la chloroquine avec pour les meilleures des CI50 proches de 10-50 μM ; les γ-hydroxy-γ- lactame-énaminones possédant un motif redox et les γ-hydroxy-γ-lactame incorporant le motif ferrocène sont, par contre, les molécules les plus actives avec des têtes de séries ayant des CI50 proches de 50 à 600 nM. Elles sont également non-cytotoxiques jusqu'à 50 μM. Le mécanisme d'action des têtes de série n'est pas encore connu, ni d'ailleurs l'efficacité in vivo sur un modèle murin