Stem cells as gene delivery system to create cardiac biological pacemaker
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Abstract EN:
By investigating stem cell models, we showed that induction of oscillation in normal ventricular myocytes by connecting stem cells to them is not possible. Induction of oscillations by stem cells has not been demonstrated yet, in well controlled conditions. Reported results demonstrate only increase of oscillation frequency (in cell culture or in whole hearts). Oscillations become possible only for myocytes with a much lower than normal threshold for inducing oscillations. Approaches like decreasing of expression level of I_K1 current or increasing I_Ca current in myocytes are successful. Another possible approach is connecting stem cells not directly to myocytes but to other types of cardiac cells with a lower oscillation threshold. This induces oscillation without any need to affect I_K1, I_Ca current. These transitional cells might be AV node cells, Purkinje cells or cells in the vicinity of the sinus node. To drive cardiac tissue, small size artificial pacemakers need to deliver currents orders of magnitude larger than those used in cell pair or cell culture experiments. To avoid this, the size of the pacemaker created should be several times larger than the electrotonic constant λ. For pacemaker currents, most experimenters traditionally measure only inactivation. A description of a stem cell including inactivation only, is not precise enough to study oscillations. A description including both, activation and inactivation of the pacemaker current should be used, contrary to tradition in this field.
Abstract FR:
En étudiant des modèles de cellules souches, nous avons montré que l'induction des oscillations dans des myocytes ventriculaires normaux inexcitables n'est pas possible en les connectant à des cellules souches. Jusqu'à aujourd'hui, cette induction n'a jamais été démontrée même sous de bonnes conditions. Les résultats référencés ne font apparaître qu'une augmentation de la fréquence d'oscillation (soit dans les cellules en culture, soit dans le coeur). Les oscillations ne deviennent possibles que pour les myocytes qui ont un seuil d'excitation des oscillations induites bien plus bas que la normale. Seules les méthodes qui diminuent le niveau d'expression de courant I_K1 ou augment le niveau d'expression de courant I_Ca donnent des résultats. Il existe une autre approche, qui consiste à ne pas connecter directement les cellules souches à des myocytes, mais à d'autres types de cellules cardiaques avec un seuil d'excitation très bas. De cette façon, des oscillations sont induites sans avoir à modifier le courant I_K1. Ces cellules transitoires pourront être des cellules AV node, de Purkinje ou des cellules voisinant SA node. Pour amener un tissus cardiac à oscillation, les pacemakers artificiels de petite taille exigent des courants d'une magnitude bien plus élevée que dans les expériences menées avec des paires de cellules ou des cultures. Pour éviter ce problème, la taille des pacemakers artificiels doit être plus grande que la constante électrotonique λ. Pour le courant pacemaker, la plupart des expérimentateurs ont l'habitude de ne mesurer que l'inactivation. Cette seule mesure ne suffit pas pour étudier les oscillations. Les définitions incluant à la fois inactivation et activation du courant pacemaker doivent prévaloir contrairement à la tradition dans le domaine.