Divergent synthesis of resorcyclic acid lactones : a privileged natural pharmacophore
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Abstract EN:
Protein kinases play a fundamental role in many cellular processes and signal transduction pathways. Numerous pathologies can be attributed to a dysfunctional kinase. Their specific inhibition became a priority in therapy and is expected to allow the determination of the functionality of each individual kinases in the kinome. Most inhibitors targeting kinases are heterocycles with some reminiscence of the adenosine scaffold. As I began my thesis, the group of Professor Nicolas Winssinger had become interested in a family of natural products which has a high incidence in kinases inhibition. This family is known as resorcylic acid lactones (RALs) and contains several kinase inhibitors (Figure 1). [1] The aim of my project was to develop flexible synthetic strategies towards RALs amenable to the preparation of libraries extending beyond the diversity of the analogues accessible from natural sources.
Abstract FR:
Les protéines kinases jouent un rôle essentiel dans différents processus cellulaires ainsi que dans la plupart des transductions de signaux. De nombreuses pathologies ont pour origine une kinase défectueuse. Leur inhibition spécifique est devenue une priorité à la fois en thérapie mais également dans l’espoir de distinguer individuellement toutes les fonctionnalités de l’ensemble des kinases que contient le kinome. Au delà de l’intérêt en recherche fondamentale, l’inhibition de kinase attire énormément l’attention des compagnies pharmaceutiques. Les inhibiteurs principalement développés et employés dans la thérapeutique du cancer sont des molécules de type hétérocycliques. Ces dernières années, le laboratoire du Professeur Nicolas Winssinger s’est intéressé à une famille de substances naturelles connue sous le nom de macrolides du résorcinol suite à l’observation qu’elle contenait plusieurs inhibiteurs de kinases (Figure 1). [1] Mon projet avait pour but à la fois de synthétiser ces macrolides que la nature nous a offerts mais également de développer des stratégies de synthèse suffisamment flexibles afin d’en étendre la diversité.