Réactions des espèces réactives de l'azote dérivées du monoxyde d'azote avec la mélatonine et quelques indoles apparentés : implications biologiques
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Nitrogen monoxide (no), the enzymatic product of no-synthases in mammals, is an important biological mediator. Its oxidized and reduced derivatives are also thought to play a role in aging, neurodegenerative diseases, inflammation. . . Yet, most of the underlying chemical mechanisms are still unknown. Melatonin, a tryptophan-derived hormone in mammals, is well-known for its scavenging of reactive oxygen species. It was chosen here as a model compound to study the reactions of reactive nitrogen species : peroxynitrite (onoo-), nitrogen dioxide (no2), nitroxyl (hno). . . The reaction of onoo- with melatonin leads to the formation of mixtures of oxidation products (indol-2-ones, pyrroloindoles, kynuramines), of c-nitration products and of two n-substitution products : 1-nitro- and 1-nitrosomelatonins. Their yields vary according to physicochemical conditions (ph, co2 concentration). First, peroxynitrite-derived radicals oxidize melatonin and form melatoninyl radical. Then the latter recombines with peroxynitrite-derived onoo or no2 radicals. Nitrosation of melatonin is the main transformation observed in aqueous solution with no2 in the presence of no2- and with no or hno in the presence of o2. 1-nitrosomelatonin is unstable in aqueous solution and behaves as an no-donor with potential therapeutics applications. This work provided a better understanding of the physicochemical properties and of the biological activity of this compound. Its vasorelaxing and mutagenic properties were expected for an no-donor. Its antioxidant effect and its ability to increase stimulated release of acetylcholine in the brain may allow a therapeutic approach of alzheimer's disease.
Abstract FR:
Le monoxyde d'azote (no), synthetise par voie enzymatique chez les mammiferes, est un mediateur biologique important, comme ses derives oxydes ou reduits. Or on connait mal les mecanismes chimiques a l'origine de ces proprietes. La melatonine, hormone derivee du tryptophane presente chez les mammiferes et connue pour sa reaction avec les especes reactives de l'oxygene, a ete choisie comme modele d'etude des reactions des especes reactives de l'azote : peroxynitrite (onoo-), dioxyde d'azote (no2), nitroxyle (hno). . . La reaction de onoo- avec la melatonine conduit a la formation de produits d'oxydation (indol-2-ones, pyrrolo-indoles, kynuramines), de produits de c-nitration et de deux produits de n-substitution : 1-nitro- et 1-nitrosomelatonine. Les rendements varient en fonction des conditions (ph, concentration en co2). D'abord a lieu l'oxydation de la melatonine en radical melatoninyle par les radicaux issus du peroxynitrite. Puis le radical melatoninyle se recombine avec les radicaux onoo ou no2 issus du peroxynitrite. La nitrosation de la melatonine est la transformation principale observee en solution aqueuse avec no2 en presence de no2- et no ou hno en presence de o2. La 1-nitrosomelatonine, instable en solution aqueuse, est un donneur de no pour lequel une utilisation therapeutique est envisageable. Ce travail a donc permis d'approfondir les connaissances de ses proprietes physicochimiques et de son activite biologique. Les proprietes vasorelaxantes et mutagenes attendues pour un donneur de no ont ete verifiees. Ses effets antioxydants et sur la liberation de l'acetylcholine dans le cerveau permettent d'envisager une approche therapeutique de la maladie d'alzheimer.