Synthèse d'analogues de nucléosides bicycliques et d'analogues de la 2,4-méthanoproline à partir de cyclobutènes : Texte imprimé
Institution:
Le MansDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
This work deals with the synthesis of two new types of bicyclic nucleoside analogues and of three analogues of 2,4-methanoproline from a common starting material : cis-cyclobut-3-en-1,2-dicarboxylic anhydride. A new synthesis of this anhydride, easy and safer than the traditional method, is described. This compound is available, in two steps, by photochemical [2+2] cycloaddition between trans 1,2-dichloroethene and maleic anhydride followed by a reductive chlorine elimination with activated zinc. Bicyclic nucleoside analogues with a [3. 3. 0]-fused y-butyrolactone moiety have been prepared. The key step involves a stereoselective rearrangement of two epoxycyclobutanes, in aqueous medium, which leads to a bicyclic lactol wirh a 3-oxo-2,7-dioxabicyclo[3. 3. 0]octane skeleton. A second type of bicyclic nucleosides with a fused cyclopropane ring substituted by a hydroxymethyl group has been synthesised from a bicyclic hydroxylactol. The 3-oxabicyclo[3. 1. 0]hexane structure is obtained from two convergent routes involving two ring contractions, one in acidic medium and the other one in hydride medium. For both categories of nucleosides, regio- and stereochemistry of the nucleobase condensation have been elucidated by NMR studies, using 1D and 2D experiments. Finally, three analogues of a natural bicyclic amino acid, 2,4-methanoproline, have been prepared. The synthesis of the unusual 2-azabicyclo[2. 1. 1]hexane skeleton involves a stereoselective electrophilic addition of phenylselenyl bromide ro a symmetrical cyclobutene with nitrogen substituents followed by an intramolecular nucleophilic substitution. Preparation of these three different types of bicyclic compounds from cis-cyclobut-3-en-1,2-dicarboxylic anhydride shows the importance of cyclobutenes in organic synthesis.
Abstract FR:
Nous avons préparé deux nouvelles familles d'analogues de nucléosides bicycliques ainsi que des analogues de la 2,4-méthanoproline à partir d'un précurseur cyclobuténique commun, I'anhydride cis-cyclobut-3-ène-1,2-dicarboxylique. Une nouvelle synthèse de cet anhydride, facile et plus sûre que la méthode traditionnelle, a été mise au point. Elle fait intervenir une cycloaddition [2+2] photochimique entre le trans-1,2-dichloroéthylène et l'anhydride maléique suivie de l'élimination réductrice des atomes de chlore à I'aide du zinc. Des analogues de nucléosides bicycliques formés d'une y-lactone fusionnée à une partie "sucre" modifiée ont été préparés. L'étape clé de la synthèse met en jeu un réarrangement stéréosélectif original de deux époxycyclobutanes, en milieu aqueux, qui conduit à un lactol bicyclique constitué d'un squelette 3-oxo-2,7-oxabicyclo[3. 3. 0]octane. Une seconde famille de nucléosides bicycliques formés d'un cyclopropane fonctionnalisé accollé à une partie "sucre" modifiée a ensuire été préparée à partir d'un hydroxylactol bicyclique. Le motif 3-oxabicyclo[3. 1. 0]hexane est obtenu selon deux voies convergentes à partir de deux régressions de cycle stéréosélectives C4 -->C3, l'une en milieu acide et I'autre en milieu hydrure. Pour ces deux types de composés nucléosidiques, les régio- et stéréosélectivité de la condensation des diverses bases azotées ont été déterminées à l'aide de plusieurs expériences de RMN. Dans le dernier volet de notre travail, trois analogues d'un acide aminé naturel bicyclique, la 2,4-méthanoproline, ont été synthétisés. La préparation de leur squelette original 2-azabicyclo[2. 1. 1]hexane fait intervenir une addition électrophile stéréosélective du bromure de phénylsélényle sur un cyclobutène azoté symétrique suivie d'une substitution nucléophile intramoléculaire. La préparation de ces trois types différents de composés bicycliques à partir de I'anhydride cyclobuténique illustre bien I'intérêt des cyclobutènes en synthèse organique.