Abstract FR:

Le tropisme osseux des acides gem-bisphosphoniques est une caracteristique bien etablie. Notre laboratoire developpe, depuis plusieurs annees, un concept original de vectorisation pharmacologique d'agents anticancereux, tel que le methotrexate, vis-a-vis de carcinomes osseux, a partir de ces molecules. Des resultats biologiques tres interessants nous ont incites a poursuivre ce travail afin de pouvoir preciser l'importance de la structure chimique du vecteur sur l'activite anticancereuse. Dans cette optique, nous avons etudie, dans un premier temps, differentes voies d'acces au 1-aminomethylenebisphosphonate de tetraethyle, afin de pouvoir le greffer, par la suite, sur le methotrexate et sur le derive 10-deaza du methotrexate, connu pour donner une meilleure penetration cellulaire. Nous avons tout d'abord developpe la phosphonylation du 1-aminomethylphosphonate de diethyle, puis l'amination electrophile du methylenebisphosphonate de tetraethyle, afin d'acceder a ce vecteur gem-bisphosphonique. Enfin, nous avons prepare deux prodrogues, en etudiant la strategie de synthese la plus performante, soit l'ester alpha-benzylique de la n-alpha-4-amino-4-deoxy-n-10-methylpteroyl-n-delta 1,1-bis(diethylphosphono) methyl glutamine et l'ester alpha-benzylique de la n-alpha-4-amino-4-deoxy-10-deazapteroyl-n-delta-1,1-bis(diethylphosphono) methyl glutamine. Ces deux molecules, sous forme de sels de sodium, font l'objet de tests biologiques, sur un modele de cancer osseux (walker). Les resultats preliminaires sont encourageants et valident l'interet de ce concept