Abstract FR:

Le protéasome est une protéase multicatalytique complexe impliquée dans le développement de pathologies majeures. Son inhibition constitue aujourd'hui un véritable enjeu thérapeutique. Le TMC-95 est un cyclopeptide naturel de structure originale, inhibiteur très puissant du protéasome. Il est constitué d'une asparagine et d'un tryptophane hautement oxydé lié par une liaison biaryle à une tyrosine. Au cours de notre travail des analogues du TMC-95 ont été préparés afin d'établir des relations de structure activité. En particulier, le tryptophane hautement oxydé a été remplacé par un tryptophane naturel. Une synthèse énantiosélective efficace du 7-bromo-L-tryptophane basée sur une alkylation énantiosélective de Corey O'Donnell a été mise au point et a conduit à plusieurs analogues macrocycliques après un couplage biarylique cyclisant au Ni0. L'étude enzymatique des analogues préparés a permis d'identifier des inhibiteurs plus actifs que l'ALLN, avec des IC50 au niveau micromolaire.