Synthèse de nouvelles familles de molécules à visée thérapeutique anti-herpétique : optimisation par des approches de "cheminformatique" et de chimie médicinale
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Le virus de l'herpès simplex (HSV-1 et HSV-2) est responsable de l'infection de près de 90 % de la population mondiale. Les infections de l'herpès sont habituellement bénignes, mais peuvent provoquer dans certains cas des complications graves (herpès néo-natal ou chez des immuno-déprimés). La maladie est d'autant plus contagieuse que les manifestations peuvent être asymptomatiques. Le traitement principal disponible depuis des années 70 est à base d'acyclovir ; traitement dont on dénombre de plus en plus de cas de résistance virale. Le point de départ de cette thèse est la validation par une équipe du CNRS de la voie des polyamines comme nouvelle voie thérapeutique contre les infections de l'herpès. Une enzyme de cette voie (la SAMDC) a ainsi été validée comme cible anti-herpétique. L'objectif de cette thèse était donc de synthétiser et d'optimiser de nouveaux composés actifs contre cette cible désignée. Pour ce faire, nous avons adopté deux voies d'accès complémentaires : la chimie classique et la chimie rationnelle. Par ces deux voies nous avons obtenu deux familles de molécules qui ont été ensuite optimisées. Finalement, nous avons sélectionné deux molécules qui ont passé avec succès le premier test sur animal
Abstract FR:
The virus of the herpes simplex (HSV-1 and HSV-2) is responsible for the infection of almost 90% to the world population. The infections of the herpes are usually benign, but can cause in certain cases of the serious complications (néo-native herpeses or at immuno-depressed). The disease is all the more contagious as the demonstrations can be asymptomatic. The principal treatment available since the Seventies is containing acyclovir; treatment which one counts case of viral resistance more and more. The starting point of this thesis is the validation by a team of the CNRS of the way of the polyamines like new therapeutic way against the infections of the herpes. An enzyme of this way (the SAMDC) was thus validated like antiherpetic target. The objective of this thesis was thus to synthesize and optimize new active compounds against this indicated target. With this intention, we adopted two complementary access roads: traditional chemistry and rational chemistry. By these two ways we obtained two families of molecules which were then optimized. Finally, we selected two molecules which passed successfully the first test on animal