Cuprates de lithium pour la fonctionnalisation d’hétérocycles aromatiques
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The main purpose of this work was to demonstrate the synthetic potential of new cuprate bases in deproto-metallation reactions. A first bibliographic part allowed us to gain knowledge of the cuprate preparation, their structures and their use in organic synthesis, including conjugate addition reactions, allylic substitutions and deproto-cuprations. A new cuprate base was then prepared and proved capable of relatively chemoselective and efficient deprotonation reactions. After optimizing the parameters of the deproto-cupration reaction using benzoyl chloride as an electrophile, this method was extended to a variety of heterocycles and to the subsequent trapping with different electrophiles. Besides the direct electrophilic trapping, we developed a pallado-catalyzed cross-coupling in order to expand the scope of possible functionalizations involving heterocyclic cuprates. Unsymmetrical biaryl have thus been obtained. We also compared the behavior of the cuprate base developed with that of other bimetallic bases used in our laboratory for the deprotonation of heterocycles, and tried to rationalize the results using substrate acidities. Finally, the role of lithium chloride on the course of the reaction was examined, and the involvement of lithium chloride to the deprotometallation step was suggested. The methods developed were then tested to perform convergent syntheses of biological targets. Precursors of variolin analogues have thus been synthesized. This application is currently under investigation.
Abstract FR:
Le but principal de ce travail a été de mettre en évidence le potentiel synthétique de nouvelles bases cuprates dans des réactions de déproto-métallation. Une première partie bibliographique a permis de se familiariser avec la préparation des cuprates, leur structure ainsi que leur utilisation en synthèse organique, notamment dans des réactions d’addition conjuguée, de substitution allylique et de déproto-cupration. Une nouvelle base cuprate a alors été préparée et a montré sa capacité à réaliser des réactions de déprotonation relativement chimiosélectives et efficaces. Après avoir optimisé les paramètres de la réaction de déproto-cupration en utilisant le chlorure de benzoyle comme électrophile, cette méthode a été étendue à divers hétérocycles ainsi qu’au piégeage subséquent par différents électrophiles. Outre le piégeage électrophile direct, nous avons mis en place une méthode de couplage pallado-catalysé afin d’élargir les possibilités de fonctionnalisation des cuprates hétérocycliques. Des structures biaryliques non symétriques ont ainsi été obtenues. Nous avons aussi comparé le comportement de la base cuprate développée à celui d’autres bases bimétalliques utilisées au laboratoire pour la déprotonation d’hétérocycles, et avons tenté de rationaliser les résultats en utilisant les acidités des substrats. Enfin, le rôle du chlorure de lithium sur le cours de la réaction a été examiné, et il a été suggéré une participation du chlorure de lithium à l’étape de déproto-métallation. Les méthodes développées ont ensuite été testées pour effectuer des synthèses convergentes de cibles d’intérêt biologique. Des précurseurs d’analogues des variolines ont ainsi été synthétisés. Cette application reste à approfondir.