Vers la synthèse de l'uncialamycine
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Enediyne natural compounds have received considerable attention in the last two decades because of their original molecular structure and also their remarkable biological properties. Uncialamycin, the last one of this class of substrates, has been isolated from a bacteria present on the surface of the lichen Cladonia uncialis. It was shown that uncialamycin posseses very good antitumor and antibiotic properties. To prepare its quinoline core, two original synthetic routes have been investigated, the first one corresponding to an imino-Diels-Alder reaction (or Povarov reaction), and the later involving a Michaël addition-aldolisation sequence. The last part of this work describes the construction of the enediyne moiety. After a Reissert-type reaction to introduce the enediyne chain following by functional modifications, the enediyne ring closure afforded an advanced intermediate to the uncialamycin.
Abstract FR:
Les composés de type ènediyne attirent l'attention depuis un peu plus d'une vingtaine d'années en raison de leur structure chimique originale, leurs propriétés biologiques, et leur mode d'action. L'uncialamycine est le dernier de cette famille à avoir été découvert. Cette molécule d'origine naturelle isolée à partir d'une bactérie présente à la surface du lichen Cladonia uncialis possède des propriétés antitumorales et antibiotiques très intéressantes. Au cours de ce travail de thèse, nous avons développé deux voies de synthèse originales de quinoléines polyfonctionnalisées, permettant de préparer un intermédiaire de synthèse clé de l'uncialamycine. La première voie repose sur une cycloaddition de type imino-Diels-Alder, ou réaction de Povarov, et la seconde fait intervenir une séquence addition de Michaël-aldolisation. La dernière partie de ce travail présente la construction du cycle ènediyne. Après l'introduction de la chaîne ènediyne par une réaction de type Reissert et l'étude de sa stéréosélectivité, des aménagements fonctionnels puis la formation du cycle ènediyne ont conduit à un intermédiaire avancé de l'uncialmycine.