Abstract FR:

Le protéasome est un complexe protéique responsable de la dégradation d'un certain nombre de protéines impliquées dans le déroulement du cycle cellulaire. Des pathologies sont associées à un dysfonctionnement du protéasome. Pour mieux comprendre ces dérégulations et leurs conséquences, des inhibiteurs spécifiques des trois activités enzymatiques du protéasome (PGPH, chymotrypsine et trypsine) ont été développés. Nous avons mis au point une méthodologie de synthèse afin d'obtenir une nouvelle classe de pseudopeptides, analogues d'inhibiteurs déjà décrits (ALLN et MG132). Les pseudopeptides, nommés hydrazino aza et N-azapeptoi͏̈des sont constitués d'une unité aza ou N-aza amino acide et d'une (ou deux) unités acide hydrazino acétique Na-substitué. Ces nouveaux analogues se caractérisent par l'absence de centres chiraux carbonés, des chaînes latérales portées par des atomes d'azote pyramidaux, un squelette peptidique enrichi en atomes d'azote et une extrémité C-terminale modifiée. Cette méthodologie de synthèse permet d'accéder à une bibliothèque de molécules de type hydrazinopeptoi͏̈dique. Nous avons également étudié la structuration des pseudopeptides synthétisés à l'état solide et en solution. Nous avons analysé la capacité et la sélectivité des hydrazino aza et N-azapeptoi͏̈des à inhiber les activités enzymatiques du protéasome, ainsi que leur capacité à perturber le déroulement du cycle cellulaire de cellules XL2 d'amphibien (Xenopus Laevis).