Conception par fragments de ligands de l'ARNtLys3
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Retroviral replication of HIV-1 requires host-encoded tRNALys3 for priming reverse transcription. In order to inhibit transcription, the strategy aims to prevent recognition between tRNALys3 and viral RNA by targeting tRNALys3 with small molecules. TRNALys3 ligands have been synthesized by a fragment-based approach. Interactions of these ligands to tRNA were studied by NMR and fluorescence spectroscopy. Development of these ligands was made from two molecules identified in a NMR primary screening: kynuramine and diaminocyclopentanol. These fragments bind with millimolar affinity to different sites within the tRNA. Simple structural changes were first made on kynuramine. The fragments were then linked by aminoester and triazole groups. Finally, diaminocyclopentanol dimers were developed by incorporating aromatic groups.
Abstract FR:
L’ARNtLys3 est un ARN nécessaire à l’amorce de la transcription inverse du génome du VIH-1. Afin d’inhiber cette transcription, la stratégie adoptée vise à empêcher la reconnaissance entre l'ARNtLys3 et l'ARN viral en ciblant l’ARNtLys3 par de petites molécules. Dans ce contexte, des ligands de l'ARNtLys3 ont été synthétisés par une approche basée sur les "fragments". Les interactions de ces ligands à l'ARN ont été étudiées par RMN et par spectroscopie de fluorescence. L'élaboration de ces ligands s'est effectuée à partir de deux fragments d'affinité millimolaire identifiés lors d'un criblage primaire RMN : la kynuramine et un diaminocyclopentanol. Ces fragments se lient sur des sites différents au sein de l'ARN. Des variations structurales simples ont d'abord été effectuées sur la kynuramine. Les fragments ont ensuite été reliés par des liens de type aminoester et triazole. Enfin, des dimères du diaminocyclopentanol ont été élaborés par incorporation de groupements aromatiques.