Synthèse de nouveaux carbo-et hétérocycles inducteurs d'apoptose pour le traitement de cancers
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This thesis is an extension of medicinal chemistry research developed in the laboratory. The goal is the synthesis of new apoptosis inducers for the treatment of cancers and particularly the research of new inhibitors of Bcl-2 and IAP antiapoptotic protein family. The first chapter discuss the choice of our two biological targets. The second chapter describes the synthesis of new analogs of HA14-1, a known inhibitor of Bcl-2 proteins; we have considered first the synthesis of a series of oxygen analogues modified in position 4 and then the synthesis of new 2-amino-1,4-dihydroquinolines. In the third chapter, we have been interested in the synthesis of new embelin analogues, a natural inhibitor of IAP. We have developed new strategies towards two series of analogues, either by changing the protecting groups of the dihydroxybenzoquinone core of embelin or by making structural changes to its hydrophobic part. The last chapter is devoted to the synthesis of key intermediates for the preparation of HY253, a new natural product recently isolated, with a proapoptotic activity.
Abstract FR:
Ces travaux de thèse s’inscrivent dans la thématique chimie médicinale développée au laboratoire. Ils ont comme objectif la synthèse de nouveaux inducteurs d’apoptose pour le traitement de cancers, en ciblant plus particulièrement la recherche d’inhibiteurs des protéines antiapoptotiques de la famille de Bcl-2 et des IAP. Le premier chapitre explique le choix de nos deux cibles biologiques. Le second chapitre expose la synthèse de nouveaux analogues de la molécule HA14-1, un inhibiteur connu de Bcl-2; il décrit d’abord la synthèse d’une première série d’analogues oxygénés modifiés en position 4, puis la préparation de nouvelles 2-amino-1,4-dihydroquinoléines. Dans le troisième chapitre, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’analogues d’embelline, un produit naturel inhibiteur des IAP. Nous avons développé des stratégies permettant l’accès à deux séries d’analogues, l’une en modifiant les groupements protecteurs du cycle dihydroxybenzoquinone de l’embelline et l’autre en apportant des modifications structurales sur sa partie hydrophobe. Le dernier chapitre est consacré à la synthèse de précurseurs du HY253, une molécule naturelle originale, récemment isolée et montrant une activité proapoptotique.