Nouvelles molécules photoactivables d'intérêt dermatologique. Etude de leurs interactions avec les macromolécules biologiques : Application dans le traitement des cancers cutanés
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The 20 th century has seen an increase in skin cancers. The object of this work was the development of a new photochemotherapy based on UVA photolability and selective for skin tumor. New agents, with antiproliferative activity and without any secondary effects due to skin phototoxicity after irradiation, were required. The total synthesis of three bifunctionnal molecules, containing an a-methylene-g-butyrolactone unit linked to a psoralen by a polyamide or polymethylene chain, was carried out. Study of the photobiological activity of these compounds has showed that the latter were non-phototoxic (MEST animals tests) and were effective antitumor agents (Tests on cancer cells). Results of the preliminary studies of the thermal stability, fluorescence and photochemistry gave interesting results about the interactions that exists in complexes with DNA. We hypothezised that there is a stable intercalation complex with the double helix in the absence of light. The formation of photoadducts between the molecules and pyrimidic bases would explain the destabilization observed upon irradiation at 313 nm. Finally photochemical results have confirmed the presence of three potential photoreactive sites : the double bonds of psoralen 3, 4 and 4', 5', and the exocyclic double bond of the a-methylene-g-butyrolactone unit.
Abstract FR:
Le XXe siècle a été marqué par une recrudescence des cancers cutanés. L'objectif de ce travail était de développer une nouvelle photochimiothérapie agissant localement par l'association d'un topique photosensibilisé par les UVA et sélective vis-à-vis des tumeurs cutanées. Il s'agissait ainsi d'élaborer de nouveaux agents présentant une activité antiproliférative importante et dépourvus d'effets seconfaires liés à une phototoxicité cutanée après irradiation. La synthèse totale de trois molécules bifonctionnelles, comportant un motif a-méthylène-g-butyrolactone relié à un noyau psoralène par une chaîne polyamide ou polyméthylènique, a été réalisée. L'étude de l'activité photobiologique de ces composés a montré que ces derniers sont non phototoxiques (tests animaux - MEST) et qu'ils peuvent être considérés comme des agents antitumoraux efficaces (test sur des cellules cancéreuses K1, HL-60 et A375). Les résultats des études préliminaires de dénaturation thermique, de fluorescence et de photochimie ont apporté des informations très intéressantes quant au type d'interactions pouvant exister entre ces dérivés et l'ADN. En effet, nous pouvons émettre l'hypothèse d'un complexe d'intercalation qui pourrait stabiliser la double hélice en absence de lumière. La formation de photoadduits entre ces molécules et les bases pyrimidiques pourrait expliquer la déstabilisation observée à l'issue d'une irradiation à 313 nm. Enfin les expériences de photochimie ont confirmé l'existence de trois sites photoréactifs potentiels : les deux doubles liaisons 3,4 et 4',5' du noyau psoralène et la double liaison exocyclique de l'unité a-méthylène-g-butyrolactone.