Régulation de l'expression du récepteur de type II au TGFβ par l'interleukine-1β : rôle dans l'arthrose
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Abstract EN:
Cartilage homeostasis is tightly controlled by a network of regulatory cytokines, such as IL-1ß and TGFß. These cytokines which induce antagonistic effects have been showed to play a key-role in osteoarthritis. The aim of this work was performed to determine the influence of IL-1ß on TßRII expression and TGFß responsiveness in human articular chondrocytes (HAC) and to investigate the regulatory mechanisms. We showed that IL-1ß impairs TGFß signalling through TßRII down-regulation and secondarily through Smad7 up-regulation. This effect on TßRII level is due to decrease of its transcriptionnal activity and increase of its turn-over. Moreover, we demonstrated that the decrease of TßRII requires de novo protein synthesis and involves both NFB and JNK pathways. We also established that IL-1ß represses TßRII gene transcription though the TßRII core promoter and specifically though the Sp1 site localized at position -25. This regulation is mediated, at least partially, by Sp3, which is induced by IL-1ß though a mechanism dependent on NFB. These findings enlighten the regulatory process of IL-1ß on TßRII expression. Understanding the molecular basis for IL-1ß reduction of TßRII provides news insight into molecular mechanisms of OA and may facilitate identification of novel approaches for its treatment
Abstract FR:
L’homéostasie du cartilage est contrôlée par un réseau de cytokines, telles que l’IL-1ß et le TGFß. Ces cytokines qui induisent des effets antagonistes, jouent un rôle clé dans le processus arthrosique. Le but de ce travail était de déterminer l’influence de l’IL-1ß sur l’expression du TßRII et sur la réponse au TGFß des chondrocytes articulaires humains. Nous avons montré que l’IL-1ß limite le signal TGFß en diminuant l’expression du TßRII et secondairement en augmentant celle de Smad7. Cet effet sur le TßRII est dû à la réduction de son activité transcriptionnelle et à l’augmentation de sa dégradation. De plus, nous avons démontré que cette diminution du TßRII requiert une néosynthèse protéique et implique les voies de signalisation NFB et JNK. Nous avons aussi établi que l’IL-1ß réprime la transcription du TßRII via le promoteur minimal et plus précisément par le site Sp1-like localisé en position -25. Cette régulation s’effectue, au moins en partie, par l’intermédiaire de Sp3, lequel est induit par l’IL-1ß à travers un mécanisme dépendant de NFB. Ces données mettent en lumière le processus de régulation de l’expression du TßRII par l’IL-1ß. La compréhension des bases moléculaires mises en jeu dans la réduction de l’expression du TßRII par l’IL-1ß permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’arthrose et faciliteront l’identification de nouvelles approches thérapeutiques