Hypermutabilité et résistance aux antibiotiques chez Staphylococcus aureus
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Abstract EN:
In cystic fibrosis, hypermutable variants of Staphylococcus aureus are frequently isolated. We have characterized new mutations of ribosomal protein L4 responsible for macrolide resistance. Telithromycin related to macrolides displays a low ability to select for resistant mutants in pneumococci. We have carried out a study of selection in 6 hypermutable and non hypermutable clinical and laboratory isolates of S. Aureus in the presence of erythromycin or telithromycin. Telithromycin was weakly less selective than erythromycin. Mutations of ribosomal proteins L22 and L4 are most often detected in strains selected by telithromycin and erythromycin, respectively. Mutants are selected more rapidly in hypermutable strains. Then, we have studied the fluoroquinolones because of the usual mechanism of resistance to these antibiotics by mutation. Resistance to fluoroquinolones appeared significantly more frequent in clinical hypermutable isolates of S. Aureus (non cystic fibrosis) than in non hypermutable isolates. One of the hypermutable isolate had a deletion of the mutator operon mutSL. Hypermutable isolates combined several mutations in the target of quinolones. Since several hypermutable S. Aureus did not have mutSL mutations, we have searched for homologues of mutator genes of E. Coli and Bacillus subtilis in S. Aureus MW2. Six candidate genes (miaA, nth, ung, recA, recG, et mutS2) have been selected. After inactivation by insertion of a thermosensitive plasmid and complementation by the wild-type gene, only the nth gene has shown a role in hypermutability in S. Aureus.
Abstract FR:
Au cours de la mucoviscidose, les variants hypermutables de Staphylococcus aureus sont fréquents. Nous avons caractérisé de nouvelles mutations de la protéine ribosomale L4 responsables de résistance aux macrolides. La télithromycine, apparentée aux macrolides, a une faible capacité à sélectionner les mutants résistants chez les pneumocoques. Nous avons entrepris une étude de sélection de mutants chez 6 souches cliniques et de laboratoire hypermutables et non hypermutables de S. Aureus en présence d’érythromycine ou de télithromycine. La télithromycine s’est avérée légèrement moins sélectionnante que l’érythromycine. Des mutations des protéines L22 et L4 sont les plus souvent retrouvées chez les souches sélectionnées par la télithromycine et l’érythromycine, respectivement. Les mutants sont sélectionnés un peu plus rapidement chez les souches hypermutables. Puis, nous avons étudié les fluoroquinolones du fait du mécanisme habituel de résistance par mutation. La résistance aux fluoroquinolones est apparue significativement plus fréquente chez les souches cliniques hypermutables de S. Aureus (hors mucoviscidose) que les souches non hypermutables. Une des souches hypermutables avait une délétion de l’opéron de gènes mutateurs mutSL. Plusieurs souches hypermutables de S. Aureus n’ayant pas de mutation mutSL, nous avons recherché in silico des homologues de gènes mutateurs de E. Coli et Bacillus subtilis chez S. Aureus MW2. Six gènes candidats (miaA, nth, ung, recA, recG, et mutS2) ont été retenus. Après inactivation par insertion d’un plasmide thermosensible puis complémentation par le gène sauvage, seul le gène nth a montré un rôle dans l’hypermutabilité de S. Aureus.