Targeting TYRO3 : A Novel Strategy to Radiosensitise Bladder Cancer Cells
Institution:
université Paris-SaclayDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Bladder cancer (BCa) is a major global health problem. It is the fourth most common cancer in men in industrialized countries. 25% of all diagnosed BCa are Muscle-invasive bladder cancers (MIBC) which have poor prognosis. Cystectomy is the standard treatment for MIBC, but for patients with comorbidities it presents significant drawbacks including increased risk of infection and impacted quality of life. Radiotherapy coupled with chemotherapy and tumor transurethral resection has emerged as a promising bladder sparing. Chemotherapy does not spare normal tissue and results in side effects. Therefore, it is of great interest to discover novel radiosensitisation strategies for bladder tumors.TYRO3 is a receptor tyrosine kinase of the TAM family (comprising TYRO3, AXL and MERTK) and is known to regulate diverse biological. TYRO3 is overexpressed in many types of cancer and promotes tumor cell proliferation, survival and resistance to chemotherapy. In addition, higher levels of TYRO3 expression have been associated with decreased overall survival in patients of diverse cancers. However, the role of TYRO3 in BCa has so far not been studied. In this thesis, I investigated:(1)The role of TYRO3 in BCa; (2) The radiosensitising effect of TYRO3 downregulation and inhibition in BCa cells; (3) The effect of TYRO3 downregulation and inhibition on normal human urothelial tissue.We first demonstrated that TYRO3 is overexpressed in 50% of MIBCs. TYRO3 overexpression conferred a TYRO3-dependance to bladder tumor cells for cell growth and viability. Transcriptomic analysis of TYRO3-downregulated cells suggested that TYRO3 signaling controlled cell cycle and protected from apoptosis, which indicated a potential to improve radiation response. TYRO3 downregulation lead to a significantly increased radiosensitivity of BCa cells and conversely, TYRO3-overexpression induced radioresistance. In combination with radiotherapy, TYRO3 dowregulation lead to a cell cycle arrest and a long term persistence of Ionizing Radiation-Induced Foci (IRIF). Finally, I demonstrated that TYRO3 downregulation and inhibition did not impact viability of normal human bladder cells suggesting that inhibiting TYRO3 could improve radiotherapy efficiency while sparing normal surrounding tissues.
Abstract FR:
Le cancer de la vessie est un problème majeur de santé publique. Il est le quatrième cancer le plus fréquent chez l’homme en termes d’incidence. 25% des cancers diagnostiqués sont des tumeurs envahissant le muscle (TVIM) présentant un mauvais pronostic. La cystectomie est le traitement standard de référence pour les TVIM, même si elle présente des inconvénients importants. La radiothérapie, associée à une chimiothérapie et à une résection transurétrale de la tumeur, émerge comme traitement conservateur alternatif. La chimiothérapie n’épargne pas les tissus sains et présentent de nombreux effets secondaires indésirables. Il est donc d’importance de découvrir de nouvelles stratégies de radiosensibilisation pour les tumeurs de la vessie. TYRO3 est un récepteur à activité tyrosine kinase de la famille TAM (qui comprend TYRO3, AXL et MERTK). TYRO3 est surexprimé dans de nombreux types de cancers et favorise la prolifération, la survie et la résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie. De plus, la surexpression de TYRO3 a été associée à une diminution de la survie globale des patients. Cependant, le rôle de TYRO3 dans le cancer de la vessie n'a pas encore été étudié. Dans cette thèse, je me suis intéressée : (1) Au rôle de TYRO3 dans le cancer de la vessie; (2) A l'effet radiosensibilisant de la perte d’expression ou de l’inhibition de TYRO3 dans les cellules cancéreuses de la vessie; (3) A l'effet de l'inhibition ou de la perte d’expression de TYRO3 sur l’urothélium humain sain.Nous avons démontré que TYRO3 est surexprimé dans 50% des TVIM. De plus, nous avons mis en évidence que les cellules tumorales de vessie surexprimant TYRO3 développaient une dépendance à ce récepteur pour leur survie et leur croissance. Les résultats des données transcriptomiques suggèrent que la perte d’expression de TYRO3 induit des modifications importantes dans le contrôle du cycle cellulaire et de l’apoptose, ce qui laisse supposer que TYRO3 pourrait augmenter la sensibilité de ces tumeurs à la radiothérapie. La perte d’expression ou l’inhibition de TYRO3 dans les cellules dérivées de tumeur de vessie induit une radiosensibilisation significative des cellules traitées. A l’inverse, la surexpression de TYRO3 par transfection plasmidique sur des cellules exprimant peu TYRO3 induit une radiorésistance. En association avec le rayonnement, la perte d’expression de TYRO3 conduit à un arrêt du cycle cellulaire et à une persistance à 24h des foyers de réparation (détectés par immunofluorescence). Enfin, les travaux sur les cellules dérivées de l’urothélium sain ont montré que la perte d’expression de TYRO3 n'affectait pas leur viabilité suggérant que le ciblage de TYRO3 pourrait améliorer l'efficacité de la radiothérapie tout en épargnant les tissus normaux environnants.