Vers des analogues gamma, gamma-disubstitués du glutamate comme ligands potentiels des récepteurs métabotropiques du glutamate
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Metabotropic glutamate receptors have received considerable attention over the past decade in view of their relevance in multiple aspects of glutamatergic transmission. The widespread expression of mGluRs through the central nervous system makes these receptors particularly attractives drug targets, and recent studies validate the therapeutic utility of mGluR ligands in neurological and psychiatric disorders such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, anxiety, depression and schizophrenia. It is in this context that we were interested in the synthesis of glutamic acid analogues. The first part of this thesis describes the construction of the glutamic acid’s framework. The synthetic approach involves the asymmetric Michael addition of chiral b-enaminoesters to a-substituted Michael acceptors. In the second part, two synthetic pathways to the four diastereomers of our analogues are described. In this approach, the intramolecular cyclization and then the opening of the cycle are the key-steps.
Abstract FR:
Les récepteurs métabotropiques du glutamate ont fait l’objet d’une attention particulière ces dernières années au vu de leur intérêt dans de multiples aspects de la transmission glutamatergique. Leur expression étendue à travers le système nerveux central en fait des cibles thérapeutiques particulièrement prometteuses et de récentes études corroborent l’utilité des mGluR dans des troubles neurologiques ou psychiatriques tels que les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson, l’anxiété, la dépression et la schizophrénie. C'est dans ce contexte, que nous nous sommes intéressés à la synthèse d’analogues du glutamate, ligands des mGluR. La première partie de ce travail a été consacrée à la construction du squelette de l’acide glutamique. L'approche développée est basée sur l’addition de b-énaminoesters chiraux sur des accepteurs de Michael a-substitués via une réaction de Michael asymétrique. Dans la deuxième partie, nous avons développé deux voies devant mener aux quatre diastéréoisomères de nos analogues. Les étapes-clés de notre approche font intervenir une cyclisation intramoléculaire puis l’ouverture de ces cycles.