Criblage d'affinité protéine-ligand par RMN et application à la mise au point d'inhibiteurs de la créatine kinase
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This work details a number of methods used in the design of enzymatic inhibitors, based on Nuclear Magnetic Resonance (NMR). The importance of NMR screening for the study of protein-ligand interactions is described theoretically as well as practically with several real-case applications. These applications include the gathering of a small molecules library, made-up of simple, low molecular weight organic compounds (called fragments) well adapted to affinity screening by NMR methods. The screening of this library for affinity against human serum albumin (HSA) and creatine kinase (CK) is described. Furthermore, molecular modeling and virtual screening are performed on CK to guide the synthesis of novel inhibitors. This example illustrates the importance of structural data in the design of bioactive molecules
Abstract FR:
Ce travail propose quelques méthodes de conception d’inhibiteurs enzymatiques fondées sur l’utilisation de la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). Nous exposons ici, d’abord sous l’aspect théorique puis sous l’aspect pratique, l’intérêt des techniques RMN dans l’étude d’interactions protéine-ligand avec plusieurs exemples concrets. Les applications passent par l’assemblage d’une chimiothèque réduite de petits motifs organiques simples ou fragments, sur lesquels sont effectués des criblages d’affinité vis-à-vis de l’albumine du sérum humain (HSA) puis de la créatine kinase (CK). Cette protéine est également l’objet de recherches complémentaires menant, grâce à la modélisation moléculaire et au criblage virtuel, vers la synthèse de nouveaux inhibiteurs. Cet exemple illustre ainsi l’importance des données structurales dans la mise au point de molécules bioactives