Synthèses de glyco-héterocycles inhibiteurs de la glycogène phosphorylase et de protéine kinases
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Si les hétérocycles ont depuis longtemps des applications biologiques et technologiques variées, les rôles essentiels des sucres pour le Vivant en général ont récemment suscité l’étude d’analogues variés ou glycomimétiques, comme abordé lors de la présente thèse co-dirigée : SYNTHESE DE GLYCOHETEROCYCLES INHIBITEURS DE LA GLYCOGENE PHOSPHORYLASE ET DE PROTEINE KINASES. Le premier chapitre décrit une étude utilisant des acrylates et cinnamates osidiques dans des cycloadditions 1,3-dipolaires impliquant le triméthylsilyldiazométhane ou des oxydes de nitrile. Cette étude a montré des stéréoinductions modestes qui ont été améliorées en utilisant un oxyde de nitrile chiral. Le chapitre 2 concerne les cycloadditions 1,3-dipolaires entre divers oxydes de nitrile et des exo-glucals, une hydroximo-lactone ou le cyanure de -D-glucopyranosyle benzoylé. Le chapitre 3 expose la synthèse de 3-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles obtenus par conversion de cyanures de -D-glucopyranosyle en amidoximes, suivie de O-acylation et cyclisation thermique. Les glycomimétiques ont été testés comme inhibiteurs de la glycogène phosphorylase (GP) et de protéines kinases (PK). Le meilleur inhibiteur de GP est une glucosyl-spiro-isoxazoline à substituant 2-naphthyle (Ki : 630 nM). Les 3-, et surtout les 5-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles inhibent la GP comme l’indique leurs Ki (respectivement 26,2 et 2,4 M pour les analogues à substituant 2-naphthyl). Quelques composés inhibent aussi certaines PK
Abstract FR:
While heterocyclic compounds have found early wide applications because if their broad spectrum of bioactivities, the development of Glycosciences has shown the importance of carbohydrates for Life, and the crucial roles they exert for the normal development of living organisms, or their control based on glycomimics. These reasons explain the topic of this thesis : SYNTHESIS OF GLYCOHETEROCYCLES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN PHOSPHORYLASE AND PROTEIN KINASES. The first chapter describes 1,3-dipolar cycloadditions reactions between sugar-based acrylates and cinnamates and such dipoles as trimethylsilyldiazomethane and nitrile oxides. Modest stereoinductions were observed, which were enhanced by using chiral dipoles. Chapter 2 is devoted to cycloadditions between several nitrile oxides and exo-glucals, one hydroximo-lactone or benzoylated -D-glucopyranosyl cyanide. Chapter 3 concerns synthetic routes toward 3-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles obtained when -D-glucopyranosyl cyanides were converted into amidoximes, then reacted by O-acylation followed by thermal cyclization. The prepared glycomimics were tested as glycogen phosphorylase (GP) and protein kinases (PK) inhibitors. The best GP inhibitor was a glucosyl-spiro-isoxazoline with a 2-naphthyl substituent (Ki : 630 nM). The 5-C-glucosyl-1,2,4-oxadiazoles were better inhibors of GP as compared to their 3-C-glucosyl analogs, as indicated by their Ki (respectively 2,4 and 26,2 M for molecules with a 2-naphthyl substituent). Some compounds inhibited also various PK