Abstract FR:

Le virus de l'immunodeficience humaine (vih) code pour une protease a acides aspartiques indispensable a la maturation de ses proteines fonctionnelles. L'inhibition de cette enzyme permet la production de virus non-infectieux. La structure tridimensionnelle de la protease du vih montre qu'elle est dimerique et presente un axe de symetrie c#2. Cette propriete remarquable de symetrie nous a conduit a concevoir des inhibiteurs symetriques qui ne soient pas des analogues de l'etat de transition de l'hydrolyse. Ces molecules sont composees d'un pont central dicarboxylique ou diamine reliant symetriquement deux courtes sequences peptidiques pour la reconnaissance. Nous avons synthetise des analogues de dipeptide, esters ou amides d'acides amines en introduisant des acides amines non-naturels que nous avons synthetises. Ces sequences ont ete couplees sur les ponts oxaliques, isophtalique, 1,3-phenylene-diamine, iminodiacetique par des methodes de couplage peptidiques classiques. Nous avons synthetise les acides 2,2'-dibenzyl-iminodiacetique ((s,s) et (r,r)), dont nous avons realise des derives. Nous avons tente de transformer ces derniers en analogue de l'etat de transition en remplacant la fonction amine centrale par une hydroxylamine, sans y parvenir. L'activite inhibitrice des molecules synthetisees a ete testee sur une protease recombinante (e. Coli). Quelques composes sont de faibles inhibiteurs. Nous avons tente d'entrevoir une explication de nos resultats par des etudes de modelisation moleculaire. Cette etude montre qu'il semble difficile d'obtenir de puissants inhibiteurs symetriques de la protease du vih ne possedant pas d'elements capables de mimer l'etat de transition