Autoréactivité B lymphocytaire : de la tolérance à sa rupture
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In most transgenic (tg) murine models expressing an autoantibody on B cells, the autoreactive B cells are eliminated physically or functionally. These data do not account for clinical observations made in humans, specially concerning Rheumatoi͏̈d Factors (RF, autoantibody against Fc portion of IgG) : high frequency of RF producing B cells in normal individuals and tolerance breakdown in some pathological situations. To understand this paradox, we produced tg mice expressing IgM only, or IgM/IgD chimeric RFs (human variable regions, murine constant regions) : Smi, a natural polyreactive low affinity RF, and Hul, a monoreactive high affinity RF. Analysis of B cell tolerance in these tg models show that : 1) Smi RF B cells are not deleted after antigen peripheral encounter. 2) IgM-only Hul RF B cells are deleted after peripheral encounter with human IgG (hIgG), but IgM/IgD mature B cells are protected from deletion. 3) Smi RF B cells are positively selected by constitutive expression of chimeric cIgG with human Fcg. 4) Smi and Hul RF B cells are in a state of immunological ignorance. These data reproduce the physiological situation. We next studied the role of inhibitory receptor FcgRIIB in maintaining this state of immunological ignorance. Hul FcgRIIB-/- RF B cells are activated by hIgG in vitro but hIgG injection in Hul FcgRIIB-/- mice doesn't induce a production of RF. We can therefore assume that FcgRIIB is not the preferential mechanism which maintain Hul RF B cell tolerance. Could an infectious disease break B cell tolerance ? We infected RF Smi and Hul tg mice, with or without autoantigen cIgG expression, with Borrelia burgdorferi. FR Smi and Hul tg mice infection induce a tolerance breakdown, with FR production, specific for autoantigen. These data could explain the association between infection and autoimmune diseases.
Abstract FR:
Dans les modèles murins transgéniques (tg) pour un autoanticorps, les cellules B autoréactives sont éliminées en présence de leur autoantigène (autoAg). Ces données sont en désaccord avec l'observation clinique particulièrement pour les Facteurs Rhumatoi͏̈des (FR, autoanticorps fixant la partie Fc des IgG), montrant la proportion importante de cellules B autoréactives chez le sujet sain Afin de mieux comprendre ce paradoxe, nous avons créé des modèles tg murins exprimant des FR chimériques à parties variables humaines (Smi, polyréactif et de faible affinité, Hul monoréactif et de forte affinité pour les IgG humaines), exprimés sous forme IgM seule ou IgM/IgD. Les résultats montrent que les cellules B FR Smi ne sont pas délétées après rencontre avec l'autoAg en périphérie ; les cellules B FR Hul subissent une délétion après rencontre avec l'IgG humaine en périphérie, si elles n'expriment pas l'IgD ; les cellules B FR Smi sont positivement sélectionnées par l'introduction au niveau central d'un nouvel autoAg soluble (cIgG) ; enfin, les cellules B FR Smi et Hul sont immunologiquement ignorantes : elles ne sont pas activées par des IgG humaines. Ces résultats reproduisent ainsi la situation observée chez l'homme. Nous nous sommes intéressés au mécanisme du maintien de cette ignorance immunologique par le récepteur inhibiteur FcgRIIB. Les cellules B FR Hul FcgRIIB-/- sont activables par des IgG agrégées in vitro mais l'injection d'IgG agrégées aux souris Hul FcgRIIB-/- ne provoque pas de sécrétion de FR. Le FcgRIIB ne semble donc pas être le principal mécanisme de maintien de l'ignorance immunologique des cellules B FR Hul. Enfin nous avons étudié le rôle d'un événement infectieux dans la rupture de tolérance des cellules B FR. Nous avons développé un modèle d'infection des souris tg exprimant ou non l'autoAg cIgG, par Borrelia burgdorferi. L'infection provoque une rupture de tolérance caractérisée par la sécrétion de FR, par un mécanisme spécifique de l'autoAg.