Identification et caractérisation des gènes différentiellement exprimés dans les cancers des voies aérodigestives supérieures
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Head and neck cancer is responsible for 12% of cancer deaths in men in France. Despite thérapeutical improvement, 5-year survival rates have remained largely unchanged in the last few decades and patients frequently present with locoregional recurrence and metastatic disease (30-50%). The work presented here aimed at identifying genes differentially expressed in HNSCC tumorigenesis, as well as in metastasis progression. Two complementary transcriptome screens were performed using Differential Display and Affymetrix microarrays. Around 3 000 genes were identified that are differentially expressed between hypopharyngeal carcinoma and normal uvula. In addition, we identified 164 genes with distinct expression levels in tumours with different metastatic outcomes. The involvement of some of these genes in cancer have already been decribed (eg. MMPs, CXCR4), whereas others are unknown in public databases. Furthermore, we functional characterized two of these 'unkown' genes: 0656D/LL5b, which encodes a protein binding phosphoinositides (3,4,5) triphosphates, and h1655E, an homolog of NudC, a protein involved in nuclear migration. The sequences we isolated are an exhaustive list of tumorigenesis and metastatic invasion markers in HNSCC. These are potential diagnostic or prognostic markers, and potential therapeutic targets.
Abstract FR:
Les cancers des VADS représentent 12% des causes de mortalité par cancer chez l'homme, et, en dépit des progrès thérapeutiques, la survie à 5 ans ne dépasse pas 30%, avec des fréquences élevées de récidives locorégionales et de métastases à distance (30-50%). L'objectif de ce travail de thèse était d'identifier les gènes spécifiquement impliqués dans la tumorigenèse des cancers des VADS d'une part, et dans l'acquisition des propriétés métastatiques d'autre part. Nous avons réalisé deux criblages complémentaires à l'échelle du transcriptome par les techniques de Differential Display et de micro-puces à ADN Affymetrix. Cela nous a permis d'identifier près de 3000 gènes différentiellement exprimés entre les carcinomes de l'hypopharynx et les tissus normaux de luette, ainsi que 164 gènes dont l'expression est modifiée dans les tumeurs associées à des évolutions métastatiques différentes. Certains de ces gènes correspondent à des gènes déjà connus pour leur implication dans le cancer (ex. MMPs, CXCR4), alors que d'autres étaient inconnus dans les bases de données. De plus, nous avons entrepris la caractérisation de deux de ces gènes originaux sur-exprimés dans les tumeurs : 0656D/LL5b, une protéine liant les phosphoinositols (3,4,5) triphosphates, et h1655E, homologue à NudC, une protéine impliquée dans la migration nucléaire. La collection de séquences que nous avons isolée au laboratoire représente une série de marqueurs liés au processus de tumorigenèse et d'invasion métastatique des cancers de l'hypopharynx. Ceux-ci sont des marqueurs à évaluer pour le diagnostic et le pronostic, ainsi que d'éventuelles cibles thérapeutiques.