Traitement immunosuppresseur et muscles striés : évaluation et adaptation de la fonction mitochondriale du sujet transplanté cardiaque
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Despite a near-normalization of their cardiac function, heart transplant recipient displayed a limited physical capacity, at maximal exercise. This physical limitation has been in part attributed to altered energetical metabolism in peripheral muscle, which precise mechanisms are still undetermined. However, immunosuppressive treatment, particularly cyclosporin A, and deconditionning have been closely suspected to be the major causes of muscular abnormalities after cardiac transplantation. The aim of this study was to determine the respective contribution of cyclosporin A and deconditionning in physical limitation of heart transplant recipient. To this end, we have characterized the phenotypic and functional properties of their skeletal and cardiac muscles, and have determined the effects of an endurance training program on these various parameters. Our results demonstrate that the intrinsic properties of muscular mitochondria, remain normal in heart transplant recipient, long after transplantation, either at the level of quantitative functional characteristics than at their adaptative mechanisms of regulation of cellular energy production and transfer. This study suggests that the muscular mitochondrial function and its adaptative mechanisms are not directly affected in vivo by clinical immunosuppressive treatment. Others non-mitochondrial actors such as the capillary network and some signaling pathways implicated in phenotypic muscular transition, should represent preferential targets of immunosuppressive drugs in peripheral muscle of heart transplant recipient.
Abstract FR:
Malgré la quasi-normalisation de sa fonction cardiaque, le sujet transplanté cardiaque présente généralement une limitation à l'effort physique. Ce handicap a été attribué en partie à des altérations du métabolisme énergétique musculaire périphérique, dont les causes précises restent encore à élucider. Cependant, le traitement immunosuppresseur (la ciclosporine en particulier) et le déconditionnement physique, ont été fortement suspectés d'être à l'origine des anomalies musculaires du transplanté. L'objectif de ce travail de thèse était donc de déterminer les parts respectives de la ciclosporine et du déconditionnement dans cette limitation physique. Pour ce faire, nous avons étudié les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles de leurs muscles squelettique et cardiaque, et évalué les effets d'un entraînement en endurance sur ces divers paramètres. Nos résultats démontrent que les capacités oxydatives musculaires du sujet transplanté cardiaque ne varient pas significativement près d'un an après transplantation et demeurent similaires à celles de sujets sédentaires sains appariés en âge. Cependant, in vitro, la CsA (Sandimmun), entraîne une diminution de ces capacités oxydatives, entièrement attribuable au composant majeur de son excipient, le Crémophor. Cet effet délétère est tissue-spécifique et s'exerce via une altération spécifique de l'activité fonctionnelle de certains complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale. Par ailleurs, l'administration chronique de la molécule active de CsA, sans son excipient, entraîne au contraire, une augmentation de la capacité oxydative du muscle squelettique lent oxydatif. L'entraînement en endurance de ces sujets induit une augmentation significative de la capacité oxydative du muscle squelettique (dont la valeur devient même similaire à celle du sujet sain sportif) associée à une activation fonctionnelle de la créatine kinase mitochondriale. L'ensemble de notre travail suggère que la fonction mitochondriale musculaire et ses mécanismes de régulation soient préservés in vivo, malgré le traitement immunosuppresseur clinique. D'autres acteurs, extramitochondriaux, tels que le réseau capillaire et certaines voies de signalisation impliquées dans la transition phénotypique musculaire, seraient les cibles préférentielles des immunosuppresseurs.