Dissection des bases génétiques de la réponse immunitaire d'Anopheles gambiae aux parasites du paludisme
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Malaria remains the most devastating vector-borne disease, even after a century of concerted international efforts to control it. The causative agents of malaria are protozoan parasites of the genus Plasmodium that are transmitted to human during a blood meal of an infectious Anopheles female mosquito. The Anopheles gambiae – Plasmodium combination is responsible for about 80% of human malaria cases in Africa, and particularly of severe forms. Every year, about 2 billion people are exposed to malaria infection in 90 countries (WHO, 2009). 300 to 500 million individuals develop clinical symptoms, and one million dies, mostly children under the age of 5 and pregnant women (Breman, 2001; Breman et al. , 2001; Snow et al. , 2005). Historically, strategies to control malaria transmission have been both medical and entomological. Currently, efficient antimalarial treatments are only accessible to a fraction of malaria patients, and vaccine development has met so far with limited success in spite of enduring great potential (Targett and Greenwood, 2008). The biggest successes in limiting malaria transmission have been achieved by the reduction of vector mosquito populations via insecticides and water management, and by the prevention of exposure to mosquito bites using bednets and repellents. New perspectives in the control of malaria transmission are emerging from our understanding of the molecular mechanisms that determine the ability of a mosquito to transmit the disease Most mosquito species are not permissive to Plasmodium parasites: only 40 of the 422 known Anopheles species are considered as important malaria vectors and only a few mosquito-parasite and parasite-vertebrate combinations are possible (Sinden et al. , 2004; Warburg and Miller, 1991). Furthermore, inside a vector species, the capacity to transmit the disease varies between individuals. Indeed, in several resistant strains of A. Gambiae isolated in laboratory, parasite development is aborted during crossing of the midgut epithelium. Dead parasites are encapsulated by melanin in L3-5 line (Collins et al. , 1986), whereas another line eliminates them by lysis (Vernick et al. , 1995). Moreover in susceptible A. Gambiae lines, parasites undergo massive losses, suggesting that mosquito mount an efficient immune response to fight parasite infection (Blandin and Levashina, 2004). A. Gambiae genome sequencing (Holt et al. , 2002) and reverse genetic methods such as RNA interference (RNAi) (Blandin et al. , 2002) allowed the first functional analyses of the mosquito antiparasitic response. The thioester protein TEP1, the first antiparasitic factor identified (Blandin et al. , 2004), is similar to complement factors C3, C4 and C5 and vertebrates α2-macroglobulines. TEP1 is constitutively secreted by hemocytes, it binds to the surface of Gram-negative and Gram-positive bacteria and promotes their phagocytosis (Levashina et al. , 2001; Moita et al. , 2005). Similarly, TEP1 binding to parasite surfaces causes their elimination. In the susceptible G3 mosquito strain, TEP1 knockdown by RNAi increases parasite load by 3 to 5 times, whereas it converts resistant mosquitoes into susceptibles (Blandin et al. , 2004). [. . . ]
Abstract FR:
Le paludisme reste la parasitose la plus dévastatrice même après un siècle d’efforts internationaux pour la contrôler. Les agents responsables du paludisme sont des parasites protozoaires du genre Plasmodium qui sont transmis à l’homme lors du repas sanguin d’un moustique anophèle femelle infecté. La combinaison entre Anopheles gambiae et Plasmodium falciparum est responsable d’environ 80% des cas de paludisme humain en Afrique, et en particulier des formes sévères de la maladie. Chaque année, environ deux milliards de personnes sont exposées à une infection palustre dans quelques 90 pays (WHO, 2009). 300 à 500 millions de personnes développent des symptômes cliniques, et un million en meure, majoritairement des enfants de moins de 5 ans et des femmes enceintes (Breman, 2001; Breman et al. , 2001; Snow et al. , 2005). Historiquement les approches pour éradiquer le paludisme ont été médicales et entomologiques. Actuellement, les traitements antipalustres efficaces ne sont accessibles qu’à une poignée de patients tandis que le développement d’un vaccin, malgré un énorme potentiel, n’a rencontré jusqu’ici qu’un succès limité (Targett and Greenwood, 2008). Du côté entomologique, la réduction des populations de moustiques avec des insecticides ou grâce à la gestion des points d’eau, ainsi que des mesures préventives telles que l’utilisation de moustiquaires et de répulsifs, ont grandement aidé à limiter l’impact de cette maladie. Aujourd’hui, de nouvelles perspectives dans le contrôle du vecteur émergent d’études moléculaires sur l’immunité du moustique contre les parasites. Il est important de noter que très peu d’espèces de moustiques peuvent transmettre le parasite Plasmodium et peu de combinaisons moustique-parasite et parasite-vertébré sont possibles (Sinden et al. , 2004; Warburg and Miller, 1991). Par ailleurs, au sein d’une espèce vecteur la capacité à transmettre la maladie est très variable entre individus. En effet, dans plusieurs souches résistantes d’A. Gambiae isolées en laboratoire, le développement du parasite est bloqué lors de la traversée de l’épithélium intestinal. Les parasites morts sont isolés dans une capsule de mélanine dans la lignée L3-5 (Collins et al. , 1986), tandis que dans une autre lignée ils sont éliminés par lyse (Vernick et al. , 1995). De plus, dans les lignées susceptibles d’A. Gambiae, les parasites subissent de nombreuses pertes. Ces observations suggèrent que le moustique met en place une réponse immunitaire efficace afin de contrôler l’infection parasitaire (Blandin and Levashina, 2004). Le séquençage du génome d’A. Gambiae (Holt et al. , 2002) et le développement de l’invalidation des gènes par interférence à ARN (iARN) (Blandin et al. , 2002) ont permis de mener les premières études fonctionnelles de la réponse antiparasitaire du moustique. La protéine à thioester TEP1 a été le premier facteur antiparasitaire identifié (Blandin et al. , 2004). Cette protéine présente des similarités avec les facteurs du complément C3, C4 et C5 et les α2-macroglobulines des vertébrés. TEP1 est sécrétée de façon constitutive par les hémocytes, elle se fixe également à la surface des bactéries Gram-négative et Gram-positive et améliore leur phagocytose (Levashina et al. , 2001[. . . ]