Maintien de la latence du VIH-1 : implications des facteurs CTIP2 et LSD1
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Abstract EN:
HIV-1 expression is controlled by various and complex phenomenons. We have shown that CTIP2 contributes to the post-integrative latency in microglial cells. CTIP2 associates with HDAC1, HDAC2 and SUV39H1 to favour heterochromatic environment surrounding the HIV promoter, thereby silencing HIV-1 expression. I first described that the histone demethylase LSD1 represses HIV-1 transcription in microglial cells. LSD1 is associated with the HIV-1 promoter and facilitates the recruitment of the histone methylase hSET1 which is responsible for the Histone H3 Lysine 4 trimethylation. Moreover, my studies indicate that LSD1 is required in order to recruit CTIP2 onto the HIV-1 promoter. Thus, LSD1 and CTIP2 cooperate physically and functionally to induce a transcriptional repression. In the second part of my thesis, I investigated the influence of CTIP2 on HIV-1 transcription in the T CD4+ lymphocytes. Following Tat expression or PMA treatment, CTIP2 enhances the Tat-mediated transactivation. CTIP2 induces the recruitment of HDAC2, SUV39H1 and HP1γ on the HIV-1 promoter. Here, the recruitment of these enzymes does not lead to the formation of a heterochromatic environment but to the activation of the viral expression. So, my works were able to bring to light the duality of CTIP2 which repress the HIV-1 transcription in latently infected microglial cells and facilitates the HIV-1 expression in productively infected CD4+ T cells.
Abstract FR:
L’expression du VIH-1 est contrôlée par de nombreux phénomènes très complexes. Une étude de notre laboratoire a pu montrer l’importance du cofacteur transcriptionnel CTIP2 dans le maintien de la latence du VIH-1 dans les cellules microgliales. En effet, CTIP2 recrute un complexe enzymatique comprenant HDAC1 et 2 et SUV39H1, afin de condenser la chromatine qui sera alors transcriptionnellement inactive. Dans un premier temps, j’ai mis en évidence l’effet répresseur de LSD1 sur la transcription virale dans les cellules microgliales. J’ai également pu démontrer que le recrutement de LSD1 sur le promoteur viral est associé à hSET1, une histone méthyltransférase, induisant alors la triméthylation de la lysine 4 de l’histone H3. J’ai pu également mettre en lumière que le recrutement de LSD1 est nécessaire à l’association de CTIP2 au promoteur viral. Ainsi, CTIP2 et LSD1 coopèrent dans la répression de la transcription virale dans les cellules microgliales. Dans la seconde partie de ma thèse, j’ai étudié l’influence du cofacteur transcriptionnel CTIP2 sur la transcription virale dans les lymphocytes T CD4+. CTIP2 facilite la transactivation médiée par Tat. Dans ce cadre, ainsi que suite à une activation de la transcription par le PMA, CTIP2 est recruté sur le promoteur viral de manière concomitante avec HDAC2, SUV39H1 et HP1γ. Ici, le recrutement de ces enzymes ne conduit pas à la formation d’un environnement hétérochromatinien mais à l’activation de la transcription virale. Ainsi, mes travaux ont pu mettre en évidence la dualité de CTIP2 qui est un répresseur du VIH-1 dans les cellules microgliales infectées de manière latente et un activateur du VIH-1 dans les lymphocytes T CD4+ infectés de manière productive.