Effets de l'albumine glyquée humaine et du méthylglyoxal sur la signalisation de l'insuline
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Abstract EN:
Hyperglycemia leads to the formation of advanced glycation end products (AGEs) which are closely related to the development of type 2 diabetes complications. A defect in insulin receptor (IR) signaling pathway being at the origin of type 2 diabetes, my thesis project consisted in determining if AGEs could have a negative effect on this pathway and thus increase resistance to insulin. I studied the effects of human glycated albumin (HGA), an Amadori product precursor of AGEs, and of methylglyoxal (MG), an intracellular breakdown product of glucose which is also a source of AGEs, on insulin signaling pathway in L6 rat muscle cells. A treatment with each of the two products induces a resistance of these cells to insulin, characterized by an inhibition of insulin-induced glucose transport. HGA induces an increase in serine phosphorylation of the insulin receptor substrates IRS-1 and IRS-2, via protein kinase C alpha (PKCa), thus blocking specifically the metabolic pathway of insulin (PI3K/PKB). On the other hand, MG inhibits both metabolic (PI3K/PKB) and mitogenic (Grb2/Ras/ERK1/2) pathways induced by insulin. We showed that MG binds to IRS-1 and -2 to form adducts and directs them towards a calpai͏̈n-dependent degradation. AGEs and their precursors are not only implicated in diabetes complications but also in the establishment of insulin-resistance.
Abstract FR:
Une hyperglycémie conduit à la formation de produits terminaux de glycation avancée (AGEs) qui sont étroitement liés au développement des complications du diabète de type 2. Un défaut dans la signalisation du récepteur de l'insuline (IR) étant à l'origine du diabète de type 2, mon projet de thèse consistait à déterminer si les AGEs pouvaient avoir un effet négatif sur la signalisation de l'insuline et ainsi accroître la résistance à l'insuline. J'ai étudié les conséquences d'un produit d'Amadori, précurseur des AGEs, l'albumine glyquée humaine (HGA) et d'un produit de dégradation du glucose intracellulaire également source des AGEs, le méthylglyoxal (MG), au niveau des intervenants des voies de signalisation de IR des cellules musculaires de rat, L6. Un traitement, avec chacun des deux produits de glycation induit une résistance de ces cellules à l'insuline, caractérisée par une inhibition du transport de glucose induit par l'hormone. HGA induit une augmentation de la phosphorylation sur résidus sérine des protéines substrats du récepteur de l'insuline IRS-1 et IRS-2, via la protéine kinase C a (PKCa), bloquant ainsi spécifiquement la voie métabolique de l'insuline (voie PI3K/PKB). Par contre, l'inhibition de la voie de signalisation de IR par MG touche aussi bien la voie métabolique PI3K/PKB que la voie mitogénique Grb2/Ras/ERK1/2. Nous avons démontré que MG se lie aux protéines IRS-1 et -2 pour former des adduits et les dirige vers une dégradation dépendante de la calpai͏̈ne. Les AGEs et leurs précurseurs ne seraient donc pas seulement impliqués dans les complications du diabète mais dès l'établissement de la résistance à l'insuline dont ils pourraient être la cause.