DOGME - Développement d'un Outil de visualisation moléculaire et application à l'étude in silico des Glycosylations de protéines de la Matrice Extracellulaire.
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Abstract EN:
N-glycosylations are voluminous post-translational modifications linked to asparagine residue on the protein surface. They have an essential impact in the function of proteins and some N-glycosylation modifications such as sialic acid hydrolysis, can alter these functions. However in vitro studies of N-glycans is challenging because of the structural diversity of glycosylation chains and their numerous reactive groups. Molecular dynamics is a simulation tool capable of overcoming these difficulties by giving access to a great amount of conformational data thanks to an exhaustive sampling.This thesis work consists in the improvement of the characterization of glycosylations’ impact on protein structures through the association of molecular dynamics simulations and the development of a new, original visualization method: The Umbrella Visualization. This method has been implemented into the molecular viewer UnityMol and has thus enabled the visualization of the protein surface covered by glycans. This method adopts a statistical approach and highlights the protein surface parts most often covered by the glycan. We then used this method on heavily glycosylated objects linked to the extracellular matrix (insulin receptor and fibromodulin). Our first results and the work done on isolated glycan chains paired with the use of the Umbrella Visualization will play an important role in the pursuit of our work in elucidating the structure/function/dynamics relations of major actors (some of them being heavily glycosylated) from the extracellular matrix.
Abstract FR:
Les N-glycosylations sont des modifications post-traductionnelles volumineuses liées aux résidus asparagine et pointant à la surface des protéines. Elles ont un rôle essentiel dans la fonction des protéines et certaines modifications des N-glycosylations, comme l’hydrolyse des acides sialiques, peuvent altérer ces fonctions. Cependant, l’étude in vitro des N-glycanes est compliquée par la diversité structurale et les nombreux groupes réactionnels des chaînes de glycosylation. La dynamique moléculaire est un outil de simulation permettant de surmonter ces problèmes tout en fournissant de nombreuses informations conformationnelles grâce à un échantillonnage exhaustif.Ce travail de thèse a consisté en l’amélioration de la caractérisation de l’impact des glycosylations sur la structure des protéines à travers le couplage de simulations de dynamique moléculaire et le développement d’une méthode originale de visualisation moléculaire : l’Umbrella Visualization. Celle-ci a été implémentée dans le logiciel de visualisation UnityMol et permet de visualiser la surface protéique couverte par les glycanes. Cette méthode adopte un point de vue statistique qui met en valeur les régions les plus souvent masquées par le glycane. Nous avons ensuite utilisé cette méthode sur des objets biologiques fortement glycosylés et liés à la matrice extracellulaire (récepteur à l’insuline et fibromoduline). Nos premiers résultats et les travaux réalisés sur des chaînes de glycanes isolées, couplés à la méthode de l’Umbrella Visualization, joueront un rôle important dans la suite de nos travaux visant à élucider les relations structure/fonction/dynamique des acteurs majeurs (pour certains porteurs de nombreuses glycosylations) de la matrice extracellulaire.