Relation entre HER2 et FHIT dans la progression tumorale des cancers broncho-pulmonaires
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Abstract EN:
The lack or decrease of FHIT (fragile histidine triad) expression is a common event in lung cancer. We previously showed that FHIT controls the invasiveness of lung tumor cells by regulating the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and that its expression is correlated with the activation of HER2 receptor. Here, we investigated the implication of the relationship between FHIT and HER2 during lung tumor progression and its potential clinical relevance.Firstly, we showed a negative correlation between FHIT expression and the activated form of HER2 in primary tumor cells from NSCLC patients. Moreover, a stable KO FHIT cell model, using CRISPR/cas9 technology, allowed to show that inhibition of FHIT expression induces HER2 activation associated with an EMT program through the involvement of LRP-1 receptor and ERK signaling. We also demonstrated that anti-HER2 drugs, irbinitinib and trastuzumab, restore a more epithelial phenotype and counteract invasiveness and growth of FHIT-silenced tumor cell lines. Finally, we showed that the FHITlow/pHER2high phenotype is associated with vimentin expression and predicts sensitivity to an anti-HER2 therapy in primary tumor cells from NSCLC patients.Our results showed that FHIT regulates the activity of HER2 receptor in lung tumor cells and that HER2 specific inhibitors decrease the aggressiveness of FHIT-inactivated tumor cells. This study suggests that phenotypic plasticity of tumor cells could be a predictive biomarker for targeted therapies and that a new subclass of patients with NSCLC may be eligible for an anti-HER2 therapy.
Abstract FR:
FHIT (fragile histidine triad) est un gène fréquemment inactivé dans le cancer du poumon. Nos travaux précédents ont montré que FHIT contrôle l’invasion des cellules tumorales pulmonaires via la régulation de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et que son expression est liée à l’activation du récepteur HER2. Ici, nous avons recherché l’implication du lien FHIT/HER2 dans la progression tumorale broncho-pulmonaire et les potentielles retombées cliniques.Nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre l'expression de FHIT et l’activation d’HER2 dans des cellules tumorales de patients atteints de CBNPC. De plus, la mise au point d’un modèle stable KO FHIT par CRISPR/Cas9 nous a permis de montrer que la perte de FHIT induit l’activation d’HER2 associée à une TEM via l’implication du récepteur LRP-1 et de la signalisation ERK. Nous avons également démontré que les drogues anti-HER2, irbinitinib et trastuzumab, restaurent un phénotype plus épithélial et contrecarrent l'invasivité et la croissance des cellules tumorales FHIT négatives in vitro et in vivo. Enfin, nous avons montré que le phénotype FHITfaible/pHER2élevé est associé à l’expression de vimentine et prédit la sensibilité à une thérapie anti-HER2 dans les cellules tumorales de patients atteints de CBNPC.Nos résultats montrent que FHIT régule l'activité d’HER2 et que des drogues anti-HER2 diminuent l'agressivité des cellules tumorales inactivées pour FHIT. Cette étude suggère que la plasticité phénotypique des cellules tumorales pourrait être un biomarqueur prédictif pour les thérapies ciblées et qu'une nouvelle sous-classe de patients atteints de CBNPC pourrait être éligible à une thérapie anti-HER2.