Synthèse et étude d'analogues thyroïdiens, vers une application thérapeutique
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Abstract EN:
Thyroid hormones (TH) are currently used as therapy for patients with hypothyroidism and some of their effects may be therapeutically useful in nonthyroid disorders. TH utilization has been, however, limited by manifestations of cardiovascular toxicity. In the case of hyperthyroidism, currently used treatments are directed toward reducing the overproduction of TH by inhibiting their synthesis or release, or by ablating thyroid tissue with surgery or radioiodine. Nevertheless, because of the long half-life of thyroid hormones, these therapies take several weeks before the euthyroid state can be restored and after that, the patients must be treated with TH to maintain this state. So there is a need for new selective TH analogues, agonists or antagonists. In this purpose, synthesis of the selective thyroid hormone antagonist NH-3 was improved and this new synthesis represents a good way to obtain new analogues, based on chemical structure of recent thyromimetics. These new analogues were originally designed, the first ones being halogen derived and the others constituting a new class ofbenzofurans. Sorne of the new compounds were evaluated in vitro for their activities, whereas NH-3 was evaluated in vivo (in mice). A therapeutic application for the treatment of Amyotrophie Lateral Sclerosis (ALS) was also tested. Finally, the synthesis led us to a develop a new combination for the protection and deprotection of alcohols as diphenylmethyl or bis(methoxyphenyl)methyl ethers in good yield using palladium catalysts.
Abstract FR:
Les hormones thyroïdiennes (HT) sont actuellement utilisées cliniquement pour les patients souffrant d'hypothyroïdisme. Elles ont également d'autres effets qui pourraient être utilisés thérapeutiquement dans des maladies non thyroïdiennes. Néanmoins, l'utilisation d'HT est limitée, notamment par leur toxicité cardiovasculaire. Dans le cas d'hyperthyroïdisme, les traitements se font par inhibition de la synthèse ou de la libération des HT, ou par ablation du tissu thyroïdien par chirurgie ou avec de l'iode radioactif. Cependant, à cause du long temps de demi-vie des HT, ces thérapies prennent plusieurs semaines avant un retour à l'état euthyroïdien et après cela, les patients doivent être traités avec des HT pour maintenir cet état. Il y a ainsi un besoin de nouveaux analogues des HT sélectifs, agonistes comme antagonistes. Dans cette optique, la synthèse de l'antagoniste sélectif NH-3 a été améliorée et cette synthèse représente un bon moyen d'obtenir des nouveaux analogues, basés sur la structure chimique des thyromimétiques récents. Ces nouveaux analogues ont été conçus originalement, les premiers étant des dérivés halogénés et les seconds constituant une nouvelle classe de benzofuranes. Certains analogues ont pu être évalués pour leurs activités in vitro alors que le NH-3 a été évalué in vivo (chez les souris). Une application thérapeutique pour le traitement de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) a également été essayée. Enfin, cette synthèse nous a conduits à développer une nouvelle méthode de protection et de déprotection d'alcools en éthers de diarylméthyles catalysées au palladium.