Development and biological characterization of synthetic molecules targeting Death Receptor 5 : potential applications in cancer therapy
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Abstract EN:
Evasion of apoptosis is one of the major hallmarks of cancer. Apoptosis is a physiologic mechanism leading to cell death involved in the clearance of cancer cells. Apoptosis can be triggered extracellularly by pro-apoptotic receptor agonists (PARAs), belonging to the tumor necrosis factor (TNF) family, activating the “extrinsic” pathway. Among PARAs, TRAIL (TNF-related apoptosis- inducing ligand) is of particular interest having the unique characteristic of inducing apoptosis in tumor cells while sparing normal ones. Four membrane-bound TRAIL specific receptors have been described: death receptors 4 and 5 (DR4 and DR5) that mediate the apoptogenic signal and two decoy receptors (DcR1 and DcR2) that do not transduce the apoptogenic signal, limiting the efficiency of recombinant TRAIL as a therapeutic. On the basis of previously reported peptidic sequences that bind to DR5, we have developed a set of synthetic multivalent molecules (named TRAIL mim/DR5) to systematically study the effect of peptide dimerization and trimerization on DR5 binding and selective DR5-mediated death induction. Our results revealed up to several thousand-fold increased affinities of TRAIL imi/DR5-receptor complexes on generation of divalent and trivalent molecules and that multivalent molecules triggered a substantial DR5-dependant apoptotic response in vitro and in vivo. Our results also revealed a cell-specific antagonism role oe the TRAIL mim/DR5 highlighting a limit in their potential use as therapeutics. Our work revealed the potential but also the limits of TRAIL mim/DR5, small molecules specifically targeting one specific receptor of TRAIL, as a new anti-cancer therapeutics.
Abstract FR:
L’échappement à l’apoptose est une caractéristique majeure responsable du développement des cancers. L’apoptose, un mécanisme conduisant à la mort cellulaire et impliqué dans l‘élimination des cellules cancéreuses, peut être induite par la fixation de certains ligands de la famille du TNF (Tumor necrosis Factor) à leur récepteurs de mort. Parmi ces ligands, TRAIL (TNF-related apoptosis- inducing ligand) possède la particularité d’induire la mort des cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines. Il existe quatre récepteurs à TRAIL, DR4 et DR5 induisant une signalisation pro-apoptotique, et DcR1 et DcR2 étant des récepteurs leurres n’induisant pas de signalisation et limitant l’efficacité de la protéine TRAIL recombinante comme agent anti-tumoral. Sur la base de séquences peptidiques précédemment décrites pour se lier à DR5, nous avons développé un set de molécules synthétiques multivalentes (nommées TRAIL mim/DR5) afin d’étudier l’effet de la dimérisation et de la trimérisation des peptides sur leur liaison à DR5 et leur efficacité à induire l’apoptose dépendante de DR5. Nos résultats ont montré que la génération des molécules divalentes et trivalentes a permis d’augmenter l’affinité des peptides pour DR5 de l’ordre de plusieurs milliers de fois. Ces molécules multivalentes sont capables d’induire spécifiquement la mort de cellules cancéreuses in vitro et in vivo. Nous avons cependant mis en évidence un rôle antagoniste des TRAIL mim/DR5 dans certaines cellules cancéreuses. Ce travail révèle donc le potentiel mais aussi les limites des TRAIL mim/DR5, des molécules synthétiques ciblant un récepteur spécifique de TRAIL, comme de nouveaux agents ant-cancéreux.