Study of Caveolae Mechanotransduction Under 3D Compressive Stresses : Comparative Analysis of 2 Models Mimicking Structural and Mechanical Tumor Characteristics
Institution:
Université Paris-Saclay (ComUE)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Mechanics and compressive stress play an important role in tumor progression. Recently, several approaches have been developed to test compressive stress in 3D in vitro models. In the present work, we first show the relevance of compression in the organization of cancer associated fibroblasts (CAFs), enwrapping cancer cells upon 3D isotropic compression in capsules of hollow alginate. In this system, CAFs cover cancer cells in the presence of compression by a process which most likely involves fibronectin deposition reorganization, and not a passive rearrangement of the two spheroids. In the second part of this work, we investigated the response of caveolae components to compressive stress. Caveolae are plasma membrane invaginations which are able to buffer membrane tension, thus protecting the cell from bursting. Here, we show how caveolae reduce their presence under 3D short term compression, and how this compression inhibits interferon induced STAT1 and STAT3 activation. Moreover, long term effects of compressive stress in spheroids result also in loss of the caveolae component EHD2, acentral ATPase for caveolae stability on the membrane. Lastly, we found different pathways with altered gene transcription after compressive stress. Among them, we characterized the effect of caveolin-1 loss on the release of exosomes under 3Dcompression.
Abstract FR:
La mécanique et le stress compressif jouent un rôle important dans la progression tumorale. Récemment, plusieurs approches ont été développées pour tester le stress en compression dans des modèles 3D in vitro. Dans le présent travail, nous montrons d’abord la pertinence de la compression dans l’organisation des fibroblastes associés au cancer (CAF), en enveloppant les cellules cancéreuses lors d’une compression isotrope 3D dans des capsules d’alginate creux. Dans ce système, les CAF couvrent les cellules cancéreuses en présence de compression selon un processus impliquant vraisemblablement une réorganisation du dépôt de fibronectine et non un réarrangement passif des deux sphéroïdes. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié la réaction des composants de la cavéole au stress en compression.Les cavéoles sont des invaginations de la membrane plasmique capables d'amortir la tension de la membrane, protégeant ainsi la cellule de son éclatement. Nous montrons ici comment les cavéoles réduisent leur présence lors de la compression3D à court terme et comment cette compression inhibe l'activation de STAT1 et STAT3 induite par l'interféron. De plus, les effets à long terme des contraintes de compression sur les sphéroïdes entraînent également la perte du composant cavéole EHD2, une ATPase centrale pour la stabilité des cavéoles sur la membrane. Enfin, nous avons trouvé différentes voies avec une transcription modifiée du gène après un stress compressif. Parmi eux, nous avons caractérisé l'effet de la perte decavéoline-1 sur la libération d'exosomes sous compression 3D.