Abstract FR:

La synthese d'analogues vinylsulfone en 13 de l'esperamycinone et de la calicheamycinone a ete etudiee au cours de cette these : leur conception repose sur une analogie de structure et d'activation avec les antibiotiques antitumoraux naturels. Leur elaboration requiert un nombre d'etapes tres limite (15-18) et permet de remplacer aisement le composant methyltrisulfure allylique par un carbamate donneur de michael. Enfin, il est possible d'y inclure une entite de vectorisation en c-11-dont le clivage pourrait etre controle. La synthese de tels analogues necessite la preparation d'un synthon clef, un 6-ethynyl-2-methanal-4-hydroxy-thiacyclohex-2-ene. Une preparation directe de ce synthon a ete realisee par reaction d'hetero diels alder entre le thioxoglycolate d'ethyle et le 1,4-diacetoxy butadiene pour generer, apres mise au point de la dihydroxylation catalytique et protection du diol, le 3-c,6-c-diacetoxy-4-t,5-t-dihydroxythiacyclohexane-2-r-carboxylate d'ethyle. Par la suite, la substitution nucleophile en position anomerique par un residu acetylene sur le bromure de thiopyranosyle correspondant a ete entreprise dans differentes conditions. Ainsi, le compose 6-ethynyl-4-c,5-c-dihydroxy-thiacyclohex-2-ene-2-carboxylate d'ethyle a ete realisee avec un rendement de 25%. Une etude modele sur des derives de la thiopyran-4-one a permis de montrer que l'acces a des 2-ethynylthiopyranes simples par cette voie synthetique etait limite par la faiblesse des rendements de la substitution nucleophile. Pour contourner ces difficultes, la synthese d'un precurseur 2,6-c-disubstitue de a ete abordee. Une synthese basee sur la reaction d'hetero diels alder du thiopropynal a ete etudiee mais n'a pas permis d'acceder au cycloadduit voulu. Cependant, une seconde approche, reposant sur une double reaction de michael sur un derive du 1,7-dihydroxy-2-yne-4-one-5-heptene et l'homologation d'un aldehyde en acetylene a ete concue. Une copule thiopyranique a ete synthetisee ainsi. Il a ete montre que cette approche permet d'aboutir au derive acetylenique cible. Par la suite, la fonction enediyne est preparee par couplage au palladium. Il est ainsi possible d'aboutir au 2-methanal-4-dioxolo-6-(hexa-1,5-diynyl)-thiacyclohexane. Cependant, un important travail d'optimisation reste a faire pour regler les problemes de rendements en produits polyeniques au cours des dernieres etapes afin de permettre l'etude de la cyclisation de l'enediyne et la capacite de a cycloaromatiser.