Implication de l'axe RAGE / Cathepsine S / Peptides d'élastine dans la survenue des calcifications vasculaires associées à l'Insuffisance Rénale Chronique.
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Abstract EN:
Chronic Kidney Disease (CKD) is a major health problem affecting 10% to 15% of worldwide population. The main-associated cause of death are cardiovascular complications, mainly represented by vascular calcifications for which it is necessary to urgently propose new therapeutics. We recently reported a role for the Receptor for Advanced Glycation End products (RAGE) in the uremic vascular calcifications process following engagement by uremic toxins. Interestingly, several studies suggested the involvement of Cathepsin S (CathS) in CKD-associated elastolysis and vascular calcifications. However, the link between these different actors and their involvement in vascular calcifications remained unknown.We used a mice model of CKD in ApoE-/- or ApoE-/-/RAGE-/- (DKO) backgrounds. We found that induction of CKD increased the calcification process, CathS expression and elastolysis in a RAGE-dependent manner. We showed by electron microscopy scanning and mass spectrometry that CathS degrades insoluble elastin producing bioactive elastin-derived peptides (EDPs). The latter trigger in vitro calcification process of vascular smooth muscle cells (VSMCs) by potentiating inorganic phosphate effect. The elastin receptor complex (ERC) is involved and results about pro-calcifying effects of CathS-derived EDPs were confirmed ex vivo and in vivo. CathS-derived EDPs participated in an amplification loop by triggering CathS expression and the in vivo targeting of ERC with Tamiflu® leads to an improvement of calcification-associated complications, i.e. vascular stiffness and cardiac arrhythmias.In conclusion, during CKD, RAGE activation leads to CathS expression promoting elastolysis and leading to pro-calcifying EDPs, that trigger osteodifferentiation of VSMCs through the ERC. This study finally proposes the potential for targeting the ERC to modulate vascular calcification during CKD.
Abstract FR:
L'insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé touchant 10 à 15% de la population mondiale. Les principales causes de décès associées sont les complications cardiovasculaires, principalement les calcifications, et il est nécessaire de proposer de manière urgente de nouvelles thérapies. Nous avons montré un rôle pour le récepteur aux produits de glycation avancés (RAGE) dans le processus de calcification. Plusieurs études ont de plus suggéré l’implication de la Cathepsine S (CathS) dans l’élastolyse et les calcifications vasculaires associées à la néphropathie. Cependant, le lien entre ces différents acteurs et leur implication dans les calcifications vasculaires restait inconnu.Nous avons utilisé des modèles de souris IRC ApoE-/- ou ApoE-/-/RAGE-/- (DKO). L'induction de l’IRC augmente les calcifications, l'expression de CathS et l'élastolyse de manière dépendante de RAGE. Nous avons montré par microscopie électronique à balayage et spectrométrie de masse que la CathS dégrade l’élastine insoluble et produit des peptides d’élastine (PE) bioactifs. Ces derniers participent aux processus de calcification in vitro des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) potentialisant l'effet du phosphate inorganique. Le complexe récepteur de l'élastine (CRE) est impliqué et les effets pro-calcifiants des EDPs étudiés ont été confirmés ex vivo et in vivo. Ces peptides participent à une boucle d'amplification en déclenchant l'expression de CathS et le ciblage in vivo du CRE avec du Tamiflu® conduit à une amélioration des complications associées à la calcification, la rigidité vasculaire et l’arythmie cardiaque.