Targeting ubiquitin receptor protein UBASH3B for future cancer therapies
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Abstract EN:
Defects in proper segregation of chromosomes during mitosis result in aneuploidy or polyploidy. UBASH3B protein, a ubiquitin-binding protein, plays a crucial role in driving Aurora B to microtubules before anaphase onset for proper chromosome segregation. We here performed a high-throughput screening to screen out a novel small-molecule UBASH3B inhibitor, FD-E09 using recombinant UBASH3 protein. Treatment with UBASH3B inhibitor led to the spreading of Aurora B to chromosomal arms during prometaphase, thus affecting the timing and fidelity of mitosis. It also affects the UBASH3B-Aurora B-MKlp2 complex. My data also unfold the 2 Histidine phosphoesterase domain in UBASH3B between UBA and SH3 domain that plays a role in proper localization of Aurora B, mitotic progression, as well as interaction with Aurora B and MKlp2. We also screened out the cancer cell lines that are responsive to the UBASH3B inhibition. Hence, our findings uncover the small-molecule UBASH3B inhibitor that could target UBASH3B to treat specific cancer cells and also uncover newly identified 2H phosphoesterase domain in UBASH3B that regulates Aurora B localization in mitosis.
Abstract FR:
Des anomalies dans la ségrégation des chromosomes pendant la mitose entraînent une aneuploïdie ou une polyploïdie. La protéine UBASH3B, une protéine de liaison à l’ubiquitine, joue un rôle crucial dans la transmission de l’Aurora B aux microtubules avant l’apparition de l’anaphase pour une ségrégation chromosomique appropriée. Nous avons effectué un dépistage à haut débit pour cribler un nouvel inhibiteur de l’UBASH3B à petite molécule, le FD-E09, à l’aide de la protéine recombinante UBASH3. Le traitement par l’inhibiteur de l’UBASH3B a entraîné la propagation d’Aurora B sur les chromosomes pendant la prométaphase, affectant ainsi le moment et la fidélité de la mitose. Il affecte également le complexe UBASH3B-Aurora B-Mklp2. Mes données décrit également que le domaine 2 Histidine phosphoesterase dans UBASH3B entre le domaine UBA et SH3 joue un rôle dans la localisation correcte d’Aurora B, la progression mitotique, ainsi que l’interaction avec Aurora B et Mklp2. Nous avons également criblé les lignées cellulaires cancéreuses qui réagissent à l’inhibition de l’UBASH3B. Par conséquent, nos résultats découvrent l’inhibiteur de la petite molécule UBASH3B qui pourrait cibler l’UBASH3B pour traiter des cellules cancéreuses spécifiques et également découvrir le domaine de la phosphoésterase 2H nouvellement identifié dans UBASH3B qui régule la localisation d’Aurora B en mitose.