Analyse des mécanismes de tolérance aux antibiotiques ciblant la paroi chez les entérocoques
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Abstract EN:
Tolerance refers to the phenomenon that bacteria do not significantly die when exposed to bactericidal antibiotics. Enterococci, though most commonly regarded as members of the microbial flora of the intestinal tract, have recently emerged as human pathogens of significant concern. These bacteria are known for their high tolerance to bactericidal drugs but the molecular reasons why they resist killing are not understood. In this study, we focused our interest on the analysis of the pathogenic enterococci tolerance to cell wall active antibiotics. We demonstrated that tolerance of these organisms is directly correlated to the level of superoxide dismutase (SOD) activity. This was proved by the construction of deficient mutants affected in SOD activity. The investigation on the mechanisms implicated in antibiotic-induced cell death in ∆sodA mutants showed that the bactericidal action of penicillin or vancomycin depends on an active metabolism. Furthermore, we showed that the bactericidal action is greater in the presence of hexoses than in the presence of pentoses. Interestingly, the metabolism of glycerol which is linked to the lower part of glycolysis may abolish the lethal action of the antibiotic. Therefore, we concluded that the bactericidal action of these antibiotics is linked to the upper part of glycolysis. In this work, we have also highlighted the involvement of arginine catabolism in tolerance to vancomycin. Finally, the results reported in this study allow a better understanding of the extraordinary tolerance in enterococci.
Abstract FR:
Les bactéries sont dites tolérantes lorsqu’elles sont capables d’échapper à l’action bactéricide d’un antibiotique. Les entérocoques sont des germes plutôt inoffensifs communément rencontrés dans la flore gastro-intestinale de l’homme. Lors de ces dernières décades, ces germes sont parfois considérés comme pathogènes car ils sont de plus en plus incriminés dans différentes infections nosocomiales chez l’homme. Ces bactéries sont connues pour leur tolérance élevée aux antibiotiques bactéricides. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables de cette tolérance n’ont toujours pas été identifiés. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à l’étude de la tolérance des entérocoques aux antibiotiques ciblant leur paroi. La construction de mutants déficients en activité superoxyde dismutase (SOD) a permis de montrer que leur tolérance envers les antibiotiques bactéricides est directement corrélée au niveau d’activité de cette enzyme. La recherche des mécanismes impliqués dans la mort cellulaire induite par la vancomycine ou la pénicilline chez des mutants ΔsodA a révélé que l'action bactéricide de ces antibiotiques dépend d'un métabolisme actif. Dans ce contexte, la bactéricidie s’est avérée plus importante en présence d’hexoses et significativement réduite en les substituant par des pentoses. Cependant, l’assimilation du glycérol, associé à la voie basse de la glycolyse, annihile l'action létale de l'antibiotique permettant ainsi de conclure que cette bactéricidie dépend plutôt de la partie supérieure de cette voie métabolique. Lors de ce travail, nous avons également mis en évidence l'implication du catabolisme de l’arginine dans la tolérance à la vancomycine.