L' axe activateur tissulaire du plasminogène (tPA) – désintégrine et métalloprotéinase à motifs thrombospondines de type 4 (ADAMTS-4) : une nouvelle cible thérapeutique des traumatismes de la moelle épinière
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Abstract EN:
Management and treatment of spinal cord injury (SCI) represent important medical and economical challenges and are accordingly the focus of a large number of clinical and experimental studies. The glial scar contributes to an inhibition of the axonal regeneration because of the synthesis and release of chondroitin sulphate proteoglycans (CSPGs), notably by reactive astrocytes. Tissue plasminogen activator (tPA) is a serine protease with multimodal actions within the central nervous system (CNS). The aim of our study was to determine the influence(s) of tPA in SCI, particularly on the establishment of the glial scar and on the failure of injured axons to regenerate. Our results evidence that tPA decreases glial reactivity and promotes neurites growth, in vitro in spinal cord-derived cultures, and in vivo after SCI. Indeed, in vitro and in vivo, tPA controls the activation of the type 4 dinstegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS-4), able to destroy neurocan, a potent CSPG of the CNS. Accordingly, the treatment of injured rats with tPA promotes the activation of ADAMTS-4, the degradation of neurocan and the axonal regeneration of serotoninergic fibers, which improves long-term functional recovery. To conclude, our study demonstrates that the tPA/ADAMTS4 axis represents an original therapeutic target to promote axonal regeneration and functional recovery after SCI.
Abstract FR:
La prise en charge et le traitement des traumatismes médullaires (TM) sont des enjeux médicaux et économiques importants, sources de nombreuses études cliniques et expérimentales. La cicatrice gliale participe à la mise en place d’un environnement délétère pour la régénération axonale, de par la synthèse et la libération de protéoglycanes de type chondroïtine sulfate (CSPGs), notamment par les astrocytes réactifs. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une sérine protéase exerçant de nombreux dans le système nerveux central (SNC). L’objectif de nos travaux était de déterminer l’influence du tPA dans les TM, en particulier dans l’établissement de la cicatrice gliale et dans la régénération axonale. Nos résultats mettent en évidence que le tPA diminue la réactivité astrocytaire et améliore la pousse neuritique, in vitro sur des cultures mixtes de neurones et d’astrocytes de moelle épinière, et in vivo après un TM. En effet, in vitro et in vivo, le tPA contrôle l’activation de la désintégrine et métalloprotéinase à motifs thrombospondines de type 4 (ADAMTS-4), qui est capable de dégrader un puissant CSPG du SNC, le neurocan. Ainsi, le traitement de rates lésées traitées avec du tPA favorise l’activation d’ADAMTS-4, la dégradation du neurocan et la régénération axonale des fibres sérotoninergiques, ce qui améliore la récupération fonctionnelle à long terme. Pour conclure, nos travaux montrent que l’axe tPA/ADAMTS-4 représente une cible thérapeutique originale pour favoriser la régénération axonale et la récupération fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière.