thesis

Relationship between the transcription/DNA repair factor TFIIH and the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor coactivator 1α PGC-1α

Defense date:

Jan. 1, 2011

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Institution:

Strasbourg

Disciplines:

Molecular and cellular biology

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Mutations in the subunit XPD of the transcription factor IIH (TFIIH) lead to genetic disorders including trichothiodystrophy TTD. Knowing that subunit MAT1 of TFIIH is required for the full function of the proliferator activated receptor γ coactivator 1 α (PGC-1α), we decided to study the influence of the mutation R722W in XPD on PGC-1α activity. Using immortalized hepatocytes isolated from TTD mutant mice, we investigated the expression of PGC-1α target genes involved in gluconeogenesis. We observed that these genes are downregulated in TTD hepatocytes. Moreover, we found that XPD mutation disrupted the interaction between PGC-1α and the deacetylase Sirtuin1 (SIRT1) leading to reduced activation of PGC-1α. We also showed that PGC-1α and SIRT1 both interact with TFIIH. We thus established that TFIIH is required for full PGC-1α activity in the gluconeogenesis pathway, and more likely through modulation of SIRT1 activity. Therefore, our results suggest that the deregulation in TTD likely results from the inability of the mutated TFIIH to fully participate in recruitment of PGC-1α and/or SIRT1 to the DNA.

Abstract FR:

Des mutations dans la sous unité XPD du facteur de transcription IIH (TFIIH) conduit à des maladies génétiques rares incluant trichothiodystrophy TTD. Connaissant que la sous unité MAT1 de TFIIH est nécessaire pour une activité complète de l’activateur proliferator activated receptor g coactivator 1a (PGC-1a), on a décidé de regarder l’influence de la mutation R722W dans XPD sur l’activité de PGC-1a dans les hépatocytes TTD. Nos résultats montrent que le facteur transcriptionnel TFIIH est nécessaire pour l’activité hépatique du cofacteur PGC-1α dans la voie de la néoglucogenèse. En plus on montre que la mutation R722W dans la sous unité XPD du TFIIH perturbe l’interaction du PGC-1α avec SIRT1, dérégulant par ca l’activité du PGC-1α. Etant PGC-1α un régulateur important du métabolisme du glucose et des lipides, nos résultats permet donc de suggérer un lien entre les symptômes liés à un défaut du métabolisme observés chez les patients TTD et le dérèglement du comportement du PGC-1α. Des études ultérieures seront nécessaires pour mieux comprendre le mécanisme d’activation du PGC-1α par TFIIH, surtout voir si ca implique un lien directe entre SIRT1 et TFIIH. Il est ainsi important d’analyser si d’autres voies du PGC-1α sont aussi affectées.