Effets de nouveaux composés anticancéreux sur la réparation et la transcription sur l'ADN
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Abstract EN:
The DNA, encoder of our genetic information, is constantly attacked by diverse agents. In order to maintain its genome integrity, the cell possesses several repair mechanisms. The latter allow the repair of the DNA damages and prevent mutagenesis. However, a high DNA lesion load or a DNA repair mechanism deficiency may trigger the generation of mutations during replication and transcription thereby putatively contributing to tumorigenesis. During my PhD, I was interested in the mechanism of action of two novel anticancer compounds. Trabectedin, a molecule isolated from the sea-origin tunicate Ecteinascidia turbinata and Zalypsis, a compound structurally related to jorumycin, exhibit anticancer properties against a large variety of tumors. We demonstrated that these compounds behave as interstrand crosslinking agents although they covalently bind to only one DNA strand. These molecules induce a bend in the DNA, which is recognized and cleaved by a cellular endonuclease, XPF/ERCC1. They also display an effect on DNA transcription. Indeed, Trabectedin and Zalypsis inhibit gene expression by preventing the recruitment of transcription factor Sp1 and/or by blocking RNA pol II progression regardless of the strand they are located on. My PhD thesis gives insights into the mechanisms of action of two promising anticancer compounds namely Trabectedin and Zalypsis and may guide future cancer treatment researches.
Abstract FR:
L’ADN, véhicule de notre information génétique, est constamment agressé par des agents de nature très différente. Afin de maintenir l’intégrité de son information génétique, la cellule dispose de plusieurs mécanismes de réparation. Ceux-ci permettent la prise en charge des dommages et l’inhibition du processus d’oncogenèse. Cependant, un nombre de lésions trop élevé ou une déficience dans un des mécanismes de réparation de l’ADN peuvent conduire à la création de mutation lors des processus de réplication ou de transcription pouvant ainsi participer à la tumorigenèse. Au cours de ma thèse, je me suis particulièrement intéressé aux mécanismes d’action de deux nouvelles substances. La trabectedine, molécule isolée à partir du tunicier Ecteinascidia turbinata et le zalypsis, composé structuralement proche de la jorumycine, montrent des propriétés anticancéreuses contre une large variété de tumeurs. Nous avons pu montrer que ces composés se comportent comme des agents intercalants bien qu’ils ne se lient de manière covalente qu’à un seul brin d’ADN. Ces molécules induisent une structure de l’ADN qui est incisée par une endonucléase cellulaire, XPF/ERCC1. De plus, ces molécules ont un effet sur la transcription de l’ADN. En effet, la trabectedine et le zalypsis inhibent l’expression des gènes en empêchant le recrutement du facteur de transcription Sp1 et/ou en bloquant la progression de l’ARN pol II quelque soit le brin où les adduits sont situés. Ma thèse apporte donc des précisions quant au processus d’action de molécules prometteuses : la trabectedine et le zalypsis. Mes travaux mettent à jour de nouveaux mécanismes moléculaires qui pourront être utilisés lors de la mise en place de futurs traitements anticancéreux.