Fonction de la protéine "Fragile x mental retardation" dans le contrôle de l'expression des ARN messagers neuronaux
Institution:
StrasbourgDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Fragile X syndrome (FXS) is the most common form of inherited mental retardation and is due to the lack of the expression of Fragile X Mental Retardation protein (FMRP). FMRP is a RNA-binding protein involved in several steps of RNA metabolism. Data from fragile X patients and from the fragile X mouse model revealed abnormalities of the dendritic spines and of the synaptic plasticity. Synaptic protein synthesis, which underlies synaptic plasticity, is altered in the fragile X mouse model. Thus, FMRP, due to its RNA binding properties, appears as a key actor in the control of local mRNA translation in dendrites. The exact role of FMRP in this process remains however unclear. This thesis aimed at characterizing the exact molecular function of FMRP in neuronal mRNA metabolism and in particular in the transport and local translation of mRNAs. In a first part, we studied the previously proposed link between FMRP and translation regulation by miRNAs. [. . . ] In a second part, we characterized some neuronal mRNA target of FMRP relevant to the dendritic phenotype of FXS. […]In a third part, we studied the intracellular localization of FMRP with itself (dimerization) and its interactors (FXR1, FXR2, CYFIP1/Sra1, CYFIP2) in living cells using the bi-molecular fluorescence complementation assay (BiFC) […] Finally, we studied the role of FMRP paralogue, FXR1P, an RNA binding protein important for heart and skeletal muscle development [. . . ]
Abstract FR:
Le syndrome de l’X-fragile (FXS) représente la forme la plus fréquente de retard mental héréditaire. Ce syndrome est dû à l’absence de la protéine Fragile X Mental Retardation (FMRP), une protéine de liaison aux ARN impliquée dans plusieurs aspects du métabolisme des ARNm. L’absence de FMRP chez les patients FXS et dans le modèle souris de la pathologie conduit à des altérations de la morphologie des épines dendritiques des neurones corticaux et à des altérations de la plasticité synaptique. La synthèse des protéines synaptiques, qui est essentielle à la plasticité synaptique, est altérée dans les neurones de souris FXS. Ainsi, FMRP, grâce à ses propriétés de liaison aux ARN, apparaît comme un acteur clé du contrôle de la traduction synaptique. Le rôle exact de FMRP dans ce processus demeure incompris. Cette thèse a visé à mieux comprendre le rôle moléculaire de FMRP dans le métabolisme des ARNm neuronaux et en particulier dans le transport et la traduction des ARNm. Plusieurs aspects du métabolisme des ARNm ont été abordés. Dans un premier temps, nous avons étudié le lien possible entre FMRP et la régulation de la traduction par les micro-ARN [. . . ] Dans un deuxième temps, nous avons entrepris de caractériser les cibles ARNm neuronales de FMRP en relation avec le phénotype dendritique du FXS […] Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié la localisation intracellulaire de FMRP avec elle-même (dimérisation) et avec ses interacteurs (FXR1, FXR2, CYFIP1/Sra1, CYFIP2) en cellules vivantes en utilisant la méthode de complémentation de fluorescence bimoléculaire (BiFC) […] Enfin, nous avons étudié le rôle du paralogue de FMRP, FXR1P, une protéine de liaison aux ARN importante pour le développement normal des muscles squelettiques et du coeur [. . . ]