Contrôle du système d'activation du plasminogène par les astrocytes
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Abstract EN:
Activation of plasminogen into plasmin by tissue-type Plasminogen Activator (tPA) initiates fibrinolysis in the vasculature. But enzymes of this system are also found in the brain parenchyma, where they are involved in physiological processes such as synaptic plasticity and in pathological processes such as excitotoxic neuronal death, notably by potentiating glutamatergic signaling. So there must be brain mechanisms regulating the plasminogen activation system. Astrocytes are glial cells cooperating with neurons to control synaptic transmission and plasticity, blood-brain barrier integrity or neurotoxicity. The work carried out in this thesis helped to highlight that astrocytes play a crucial role in the regulation of the effects of plasminogen activation system actors. Thus, a tPA recycling process mediated by astrocytes and inhibited by glutamate provides control of tPA pro-excitotoxic effects. Furthermore, astrocytes represent the first cell type responsible for the clearance of brain plasminogen and plasmin through a mechanism of uptake, a mechanism potentiated by extracellular plasmin activity. Hence, astrocytes can integrate information from the extracellular medium to match the levels of the members of the plasminogen activation system and provide an optimal environment to neurons.
Abstract FR:
L’activation du plasminogène en plasmine par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) initie la fibrinolyse dans le compartiment sanguin. Mais les enzymes de ce système sont aussi retrouvées dans le parenchyme cérébral où elles participent à des processus physiologiques comme la plasticité synaptique et à des processus pathologiques comme la mort neuronale excitotoxique en renforçant notamment la signalisation glutamatergique. Il doit donc exister des mécanismes cérébraux de régulation du système d’activation du plasminogène. Les astrocytes sont des cellules gliales coopérant avec les neurones pour contrôler la transmission et la plasticité synaptique, l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique ou la neurotoxicité. Au cours des travaux réalisés pendant ma thèse, j’ai pu montrer que les astrocytes sont au cœur de la régulation des effets des acteurs du système d’activation du plasminogène. Ainsi, un processus de recyclage astrocytaire du tPA inhibé par le glutamate permet de contrôler ses effets excitotoxiques. De plus, les astrocytes constituent le premier type cellulaire identifié comme étant responsable de la clairance cérébrale de plasminogène et de plasmine grâce à un mécanisme de recapture de ces molécules potentialisé par l’activité extracellulaire de plasmine. Les astrocytes sont donc capables d’intégrer des informations provenant du milieu extracellulaire pour adapter les niveaux des membres du système d’activation du plasminogène et offrir aux neurones un environnement optimal.