Effets du roundup et de divers xénobiotiques sur des cellules du cordon ombilical, embryonnaires et placentaires humaines : études de toxicité et de la perturbation endocrine de l'aromatase
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Abstract EN:
Many xenobiotics are described as endocrine disruptors. Their impact appears not only at the steroid receptors and transport proteins levels, but also at the less studied level, which will be the subject of this thesis on the disruption of the enzymes implied in the steroid metabolism, like the aromatase complex. This crucial steroidogenic enzyme which catalyzes the irreversible conversion of the androgens into estrogens represents a potential target and an interesting model. It belongs to the P450 cytochromes super family known to metabolize xenobiotics and to maintain the estrogen-androgenic balance. We showed the mode of action of various pesticides like fungicides, insecticides, herbicides, as well as Roundup which is a glyphosate-based pesticide associated with most cultivated GMOs, and other industrial products such as detergents, additives, plasticizers and drugs which are contaminants of all ecosystem forms. Our results highlight their genotoxic effects, and time and dose dependant cytotoxicity, and endocrine disruption of aromatase activity also at the transcriptional level, at sub-agricultural and ADI doses, on placental, embryonic and umbilical human cells. These targets are implied in the reproduction and the pregnancy. Their action is more important in mixtures and on a long run demonstrating some enhanced and synergistic effects. Therefore, the improvement of the prevention and the homologation of pesticides and of the REACH program must take into account the length and the period of exposition (from the fetus to the adult), but also the effects of adjuvants, mixtures, metabolism, bio-accumulation, and time-delayed effects of low doses.
Abstract FR:
De nombreux xénobiotiques ont été décrits comme perturbateurs endocriniens (PE). Leur impact se manifeste sur les récepteurs des stéroïdes et les protéines de transport mais aussi, au niveau le moins étudié qui fera l’objet de cette thèse, sur la perturbation des enzymes du métabolisme des stéroïdes, comme l’aromatase. Appartenant à la superfamille des cytochromes P450 connus pour métaboliser ces xénobiotiques et maintenant la balance estrogéno-androgénique, l’aromatase représente une cible potentielle et un modèle intéressant. Nous avons démontré le mode d’action de certains pesticides fongicides, insecticides, herbicides, en particuliers le Roundup à base de glyphosate associé notamment aux OGM, et d’autres produits industriels adjuvants, détergents, plastifiants et médicaments, contaminants toutes les formes de l’écosystème. Nos résultats mettent en évidence leurs effets génotoxiques, cytotoxiques dépendants des doses et du temps et PE modulant l’activité de l’aromatase et son niveau transcriptionnel, aux doses sub-agricoles et proches des DJA, sur des cellules placentaires, embryonnaires et ombilicales, humaines. Ces cibles sont impliquées dans la reproduction et la grossesse. Leur action est plus importante en mélange et à plus long terme, indiquant des effets potentialisateurs et synergiques. Donc, l’amélioration de la prévention et de l’homologation sous les réglementations des pesticides et de REACH doivent prendre en compte, on le constate à présent, la durée et la période d’exposition (du fœtus à la personne âgée), mais aussi les effets des adjuvants, des mélanges, du métabolisme, de la bioaccumulation, et les effets retardés dans le temps des faibles doses.