Abstract FR:

La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus fréquente de démence chez le sujet âgé. Cette maladie est caractérisée par la présence de 2 types de lésions cérébrales: la dégénérescence neurofibrillaire et les dépôts amyloïdes. Ces dépôts sont composés de peptide beta-amyloïde (A) retrouvé sous différentes formes dans le cerveau des malades : des formes insolubles et des formes solubles. Ces dernières ont été impliquées dans la genèse des troubles cognitifs par atteinte de la plasticité synaptique. L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une serine protéase aux effets pleïotropes au niveau du cerveau, incluant le remodelage de la matrice extracellulaire et la neurotransmission. Le but de cette thèse a été d'étudier la régulation de l'expression et de l'activité du tPA dans un modèle de souris transgénique accumulant du A et développant des dépôts amyloïdes. Nous avons observé que l'activité du tPA diminuait avec l'âge chez les souris sauvages et que ce phénomène était renforcé dans le modèle transgénique. En revanche, si la diminution de l'activité tPA avec l'âge était liée à une diminution d'expression du tPA, celle liée au génotype ne l'était pas. Une analyse de l'expression des inhibiteurs du tPA montra qu'une augmentation de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type un pouvait expliquer ce phénomène. En revanche, ce mécanisme étant insuffisant pour expliquer les effets observés aux stades précoces, nous avons supposé qu'une diminution de la libération synaptique du tPA pouvait expliquer ce phénomène. L'ensemble de ces données suggère que le tPA pourrait être une bonne cible pharmacologique pour réduire les symptômes de la MA.