Abstract FR:

Au cours de cette thèse, trois nouvelles méthodes de synthèse asymétrique ont été développées pour contrôler la stéréochimie de la position 4 de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines. La première stratégie repose sur l'alkylation diastéréosélective de la 1,4-dihydroisoquinoléin-3-one possédant le (R)-phénylglycinol comme auxiliaire chiral sur l'atome d'azote. D'excellents excès diastéréoisomériques (e. D. > 97%) ont été obtenus permettant ainsi d'accéder après réduction du lactame puis débenzylation, aux 4-alkyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines optiquement pures. Un modèle expliquant la diastéréosélectivité observée lors de l'alkylation est décrit. Dans le but d'accéder aux 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, deux stratégies originales ont été développées. La première méthode consiste en une séquence de déprotonation / reprotonation diastéréosélective de l'énolate de la 4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-3-one. Après optimisation des conditions, un excellent excès diastéréoisomérique a été obtenu (e. D. > 97%) conduisant ainsi, après réduction du lactame puis débenzylation, à la 4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine chirale. Un modèle d'induction asymétrique est proposé. La seconde méthode met en jeu une étape clé de substitution électrophile aromatique diastéréosélective pour accéder aux 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-3-ones. Les premiers essais nous ont permis d'obtenir de bons excès diastéréoisomériques (e. D. = 60%). Une étude préliminaire sur la compréhension du mécanisme d'induction a été entreprise. Dans une dernière partie, nous avons contribué à la synthèse asymétrique de la (S)-Nomifensine en essayant d'appliquer la méthode de la SEAr diastéréosélective.