Etude du rôle de la balance HAT/HDAC dans les phénomènes de neurodégénérescence : Mise en évidence du rôle neuroprotecteur de CBP et des effets thérapeutiques des inhibiteurs de HDAC sur un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Neuronal apoptosis (programmed cell death) occurs pathologically in neurodegenerative diseases. It requires a specific genetic program whose application results at least partly from epigenetic regulations such as histone acetylation. The aim of this thesis was to evaluate the role of histone acetyltransferases (HAT) and histone deacetylases (HDAC) in neuronal survival and death. Our results, obtained in a simplified cellular model of neuronal apoptosis and in a in vivo model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (a fatal neurodegenerative disease that affects motor neurons) point to the loss of a specific HAT, CBP, and histone deacetylation, according to two new mechanisms: caspase-6-mediated proteolytic cleavage and gene repression. HDAC inhibition by sodium valproate maintains proper acetylation levels, displays neuroprotective functions both in vitro and in vivo, increases animals sate of health and is then very promising as a therapeutic strategy in neurodegenerative diseases.
Abstract FR:
L’apoptose neuronale peut s’enclencher de manière inappropriée lors de maladies neurodégénératives. Elle requiert un programme génétique dont l’activation résulte notamment de régulations épigénétiques comme l’acétylation des histones. L’objectif de cette thèse était d’évaluer le rôle des histone acétyltransférases (HATs)/histone déacétylases (HDACs) dans la survie et la mort neuronale. Les résultats, obtenus dans un modèle d’apoptose neuronale in vitro, et dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique (maladie neurodégénérative d’issue fatale affectant les motoneurones) convergent vers la perte d’une HAT particulière, CBP, et une diminution des niveaux d’acétylation, selon deux nouveaux mécanismes : clivage par la caspase-6 et répression transcriptionnelle. L’inhibition des HDACs par le valproate de sodium s’avère neuroprotectrice in vitro et in vivo, permet l’amélioration de l’état de santé des animaux et est encourageante dans le traitement des maladies neurodégénératives.