thesis

Impact de la thrombolyse sur l'unité neurovasculaire : de l'imagerie moléculaire à la mise au point de nouvelles stratégies thrombolytiques

Defense date:

Jan. 1, 2012

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Institution:

Caen

Disciplines:

Molecular and cellular biology

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Thrombolysis using tissue-type plasminogen activator (tPA) remains the only approved treatment of acute ischemic stroke. Clinical studies demonstrated that some patients present tPA-resistant thrombi. Moreover, thrombolysis increases the risk of intracranial hemorrhages and malignant oedema. The aim of the present work was to study the impact of tPA on the neurovascular unit, in order to unveil new therapeutic and diagnostic targets to improve thrombolysis efficiency. We demonstrated using that thrombus composition influences the sensitivity to tPA-induced thrombolysis. We also showed that these tPA-resistant thrombi could be disaggregated by targeting the GpIb-VWF interaction. Thus, our data suggest that inhibitors of GpIb-VWF interaction or N-Acetylcysteine (which can cleave the VWF) could be used to restore vessel patency after occlusive thrombosis. Besides its well described deleterious effects in the grey matter, we demonstrated for the first time that tPA protects oligodendrocytes and neurones from apoptotic cell death. This mechanism is driven by the EGF-like domain of tPA. Furthermore, we demonstrated that ketamine (a clinically used NMDA antagonist) increases the therapeutic window of thrombolysis by inhibiting the deleterious effects of tPA. Finally, we developed a molecular MRI method allowing to reveal the cerebrovascular inflammation associated with stroke. This method could be used to select individuals who could benefit from anti-inflammatory treatments.

Abstract FR:

La thrombolyse par injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul traitement autorisé de la phase aigüe des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Les études cliniques ont montré que certains patients présentaient des thrombus résistants à la thrombolyse. De plus, la thrombolyse favorise la survenue d’hémorragies parenchymateuses et d’œdèmes. L’objectif de ce travail était d’étudier l’impact du tPA sur l’unité neurovasculaire afin de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques et diagnostiques pour améliorer l’efficacité de la thrombolyse. Nous avons montré que les thrombus résistants peuvent être lysés par l’utilisation de traitements qui ciblent l’interaction entre le récepteur plaquettaire GpIb et le facteur von Willebrand (VWF). Ainsi, nos données suggèrent que la N-Acétylcystéine et les inhibiteurs de l’interaction GpIb-VWF pourraient être utilisés comme traitement de la thrombose occlusive. D’autre part, en plus de ses effets délétères déjà décrits dans la substance grise, nous avons démontré pour la première fois que le tPA protège les oligodendrocytes et les neurones de l’apoptose, par un mécanisme dépendant de son domaine EGF. Par ailleurs, l’inhibition des effets délétères du tPA par un antagoniste des récepteurs NMDA permet d’élargir la fenêtre thérapeutique de la thrombolyse. Enfin, nous avons développé une méthode d’imagerie moléculaire de l’inflammation par IRM qui permettrait de sélectionner les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement anti-inflammatoire suite à un AVC ischémique.