Abstract FR:

La manzamine a est le prototype d'une nouvelle famille d'alcaloides d'origine marine possedant des proprietes cytotoxiques significatives et une grande originalit2 structurale. La preparation d'une molecule modele du coeur tricyclique a ete realisee via une reaction de cycloaddition 4+2 a demande inverse en electrons, la cycloaddition de bradsher. La version asymetrique de cette reaction a ete etudiee entre un sel de 2,7-naphthyridinium et des ethers d'enol chiraux de configuration geometrique (z). Tout d'abord, une serie d'ethers d'enol (z) enantiomeriquement purs et racemiques est synthetisee a partir des alcools correspondants, via une etape d'alkylation en ethers allyliques suivie d'une isomerisation stereospecifique. La cycloaddition de bradsher est examinee en terme de reactivite (en milieu organique, aqueux et en presence d'un acide de lewis) et de diastereoselectivite. Une serie d'inducteurs chiraux, derives de l'isomannide et de l'isosorbide, donne des resultats satisfaisants au niveau du rendement (90 %) et de la diastereoselectivite (80 %). Le sens de l'induction asymetrique est determine au moyen d'une analyse de diffraction des rayons x et s'accorde avec celle requise pour la synthese asymetrique de la manzamine a. L'etude est etendue a la preparation d'ethers d'enol (z) chiraux portant une chaine olefinique terminale, necessaire a l'elaboration du cycle a treize chainons present dans la molecule cible. Les differentes methodes testees sont exposees avant d'utiliser ces composes dans la cycloaddition de bradsher. Enfin, deux alternatives dans l'etude de la cycloaddition de bradsher sont considerees : l'utilisation d'un dienophile stannyle aisement fonctionnalisable puis l'utilisation d'un inducteur de chiralite facilement clivable. Ceci constitue un moyen d'acces original a un intermediaire avance d'une autre famille d'alcaloides, les keramaphidines, dont le squelette est tres proche de l'adduit resultant de la cycloaddition de bradsher asymetrique.