Etude de p8/TTD-A, une sous-unité de TFIIH impliquée dans la Trichothiodystrophie de type A : Structure et interactions avec ses partenaires
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
TFIIH, a multi-subunit complex composed of 10 subunits, is important for transcription initiation and for DNA nucleotide excision repair. Mutations in the genes coding for three TFIIH subunits cause hereditary diseases characterized by defects in repair and/or transcription. I focused on p8, a subunit whose absence or dysfunction cause type A trichothiodystrophy. I determined the structure of p8 by NMR and studied, with diverse biophysical approaches, complexes between p8 and p52, its partner within TFIIH. Interpretation of these data, in the light of yeast crystal structure of p8-p52 complex, provides a molecular explanation of the destabilizing effects caused by the mutations observed in patients. I also participated in the conception of a novel method for recording NMR relaxation data, allowing the rotational correlation time of a protein to be determined in a time four times shorter than classical experiments.
Abstract FR:
Le facteur TFIIH est un complexe multi-protéique composé de 10 sous-unités, impliqué dans l’initiation de la transcription ainsi que dans la réparation de l’ADN par excision resynthèse. Des mutations dans les gènes codant pour trois de ses sous-unités sont à l’origine de trois maladies héréditaires caractérisées par des défauts de réparation et/ou transcription. Je me suis focalisé sur la sous-unité p8, dont une absence ou un dysfonctionnement sont à l'origine de la trichothiodystrophie de groupe A. J’ai déterminé la structure de p8 par RMN et étudié avec diverses approches biophysiques des complexes entre p8 et p52, son partenaire dans le complexe TFIIH. L’interprétation de ces données, à la lumière de la structure cristalline du complexe p8-p52 de levure, fourni une explication moléculaire des effets déstabilisateurs des mutations observées chez les malades. J’ai également participé à la conception d’une nouvelle méthode d’enregistrement de données de relaxation par RMN, permettant l’accès au temps de corrélation de rotation d’une protéine en solution avec un gain de temps d’un facteur quatre par rapport aux enregistrements classiques.